Особенности иммунного статуса у пациентов с нарушением функции щитовидной железы экогенного характера

В многочисленных работах, выполненных на образцах ткани ЩЖ от больных АИТ, показано, что ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ, интенсивно вырабатываемые интратироидными лимфоцитами, стимулируют экспрессию HLA-DR-антигенов на поверхности тироцитов. ИЛ-1β, ИЛ-6, ИФ-γ, ФНО-α повышают экспрессию адгезивных молекул на поверхности тироцитов. Таким образом, эти цитокины облегчают процесс распознавания тироидных антигенов, а также способствуют активации и пролиферации сенсибилизированных Т-клеток и лизису тироцитов-мишеней на заключительном этапе иммунного ответа.

Вместе с тем в исследованиях на культуре человеческих тироцитов показана способность ИЛ-1, ИЛ-2, ИФ-γ и ФНО-α угнетать выработку ТГ тироцитами и антитироидных AT В-лимфоцитами. ИЛ-1, ИФ-γ и ФНО-α могут ингибировать поглощение йода, синтез трийодтиронина тироцитами, а также рост самих тироидных клеток. В работах, выполненных на культурах тироцитов, была продемонстрирована способность ИФ-γ и ИЛ-10 угнетать реакции клеточной цитотоксичности и, таким образом, защищать тироциты от лизиса ЕК и Т-киллерами. ИЛ-1, ИФ-γ и ФНО-α индуцируют экспрессию на поверхности тироцитов комплементрегулирующих факторов (протектина (CD59), мембранного кофакторного протеина (CD46), фактора, ускоряющего разрушение (CD55)), которые, в свою очередь, защищают тироциты от комплементзависимого лизиса антитироидными AT. Возникает вопрос: какую же роль играют рассмотренные цитокины при АИТ — факторов агрессии или факторов защиты? В исследованиях, проведенных в последние годы, показано, что ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ и некоторые другие цитокины синтезируются в значительных количествах даже в нормальных тканях. Следовательно, эти цитокины выполняют роль физиологических регуляторов как клеточных, так и гуморальных иммунных процессов.

В последние годы интенсивно изучаются структура и функции адгезивных молекул и рецепторных белков (интегринов), их значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Адгезивные молекулы играют важную роль в различных воспалительных и иммунных реакциях, включая активацию и сенсибилизацию лимфоцитов. Их экспрессия на лимфоцитах и тироцитах, как уже говорилось выше, индуцируется ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФ-γ. Лучше всего изучены молекулы межклеточной адгезии 1 (CD54), 2 и 3 (ICAM-1, 2, 3), молекула адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), молекула адгезии эндотелиоцитов и лейкоцитов 1 (ELAM-1). Эти молекулы являются лигандами интегриновых рецепторов, обеспечивающих связь клетки с внеклеточным матриксом. К ним относятся лейкоцитарный функциональный антиген 1 (CD11а, CD18), 3 (LFA-1, 3), VLA-4 и др. Во многих работах показано, что при АИТ повышается экспрессия адгезивных молекул на эндотелиоцитах, дендритных клетках ЩЖ и на самих тироцитах, а также рецепторных белков на интратироидных лимфоцитах. Взаимодействие LFA-1 с ICAM-1,3, VLA-4 с VCAM-1 обеспечивает контакт лимфоцитов, инфильтрирующих ЩЖ при АИТ, вначале с эндотелиальными и дендритными клетками, а затем и с тироцитами. Важно отметить, что повышенная экспрессия LFA-1 и ICAM-1 определяется как на CD4+, так и на CD8+ лимфоцитах, что свидетельствует о важной роли адгезивных молекул и рецепторных белков в процессах узнавания антигена, активации и сенсибилизации лимфоцитов, а также последующего лизиса тироцита-мишени.

Необходимо определить роль факторов роста в патогенезе АИТ. В исследованиях на культуре тироидных клеток показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и сам инсулин стимулируют экспрессию HLA-DR-антигенов на тироцитах , а эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β) угнетают экспрессию этих антигенов, а следовательно, активацию и пролиферацию тироцитов.

Недавно открытый иммуносупрессорный агент FK 506 также подавляет экспрессию HLA-DR на тироидных клетках. Кроме того, FK 506 снижает экспрессию ICAM-1 на поверхности тироцитов и эндотелиоцитов, препятствуя развитию аутоиммунного процесса в ткани ЩЖ.

Заслуживают внимания работы, посвященные изучению роли простагландинов (ПГ) в патогенезе АИТ. Было показано, что ПГЕ1 и Е2 повышают функциональную активность Т-супрессоров и, таким образом, способствуют подавлению аутоиммунных реакций [22].

Общую схему патогенеза АИТ можно представить следующим образом. У лиц, генетически предрасположенных к развитию аутоиммунных расстройств (носительство определенных антигенов HLA), действие рассмотренных выше средовых факторов может нарушить толерантность к собственным антигенам ЩЖ. Взаимодействие интратироидных лимфоцитов с этими антигенами, опосредованное вспомогательными клетками, приводит к их активации, пролиферации и дифференцировке в Т-хелперы 1 и 2, Т-супрессоры и Т-киллеры. Т-хелперы 1 и 2, а также Т-супрессоры регулируют активность Т-киллеров, ЕК и В-лимфоцитов, вырабатывающих аутоАТ. Все эти процессы сопровождаются интенсивной выработкой различных цитокинов, адгезивных молекул, ростовых и других регуляторных факторов, опосредующих взаимодействие иммуноцитов как между собой, так и с тироцитами. На заключительном этапе первичного иммунного ответа происходит либо разрушение тироцитов-мишеней эффекторными клетками (Т-киллерами, ЕК, К-клетка-ми), опосредованное или не опосредованное AT, либо комплементзависимый лизис этих тироцитов аутоАТ. Разрушение тироцитов приводит к высвобождению еще большего количества тироидных антигенов, что способствует хроническому волнообразному течению аутоиммунного процесса.

Клиническая картина

Заболевание встречается у женщин в 4-7 раз чаще, чем у мужчин; может развиваться в любом возрасте, особенно часто после 60 лет.

Cуществует несколько форм АИТ:

Гипертрофическая форма

При гипертрофической форме АИТ продуцируются цитостимулирующие антитела, они увеличивают рост, размеры щитовидной железы и часто вызывают ее гиперфункцию. Гипертрофическая форма развивается медленно, может начинаться еще в детстве, а затем проявляется в пубертате или взрослом возрасте.

Основные жалобы больных:

увеличение щитовидной железы;

затруднение при глотании;

возможно наличие слабости;

чувство сдавления шеи.

При осмотре определяется диффузное увеличение щитовидной железы, она плотна, имеет дольчато-эластичную консистенцию, не спаяна с кожей. В дальнейшем плотность железы увеличивается, возможна бугристость, симптом качания (при пальпации одной доли покачивается другая). Болезненность щитовидной железы бывает при сочетании с подострым тиреоидитом.

У 5% больных гипертрофической формой наблюдается повышение функции щитовидной железы, что дает картину тиреотоксикоза - так называемый "хаси-токсикоз". Больных беспокоят сердцебиение, чувство жара, потливость, похудание, раздражительность.

"Хаси-токсикоз" имеет свои особенности:

протекает волнообразно, с периодами ухудшения и улучшения;

тиреотоксикоз поддается лечению лучше, чем при ДТЗ;

характерно наличие офтальмопатии;

наблюдается обычно в начале заболевания;

рецидивы гипертиреоза провоцируются острыми респираторными инфекциями, психическими и физическими перегрузками, беременностью, родами, абортами.

              И. Д. Левит считает, что "хаси-токсикоз" не характерен для АИТ, при гипертиреозе речь идет о сочетании с диффузным токсическим зобом.

В дальнейшем гипертрофическая форма постепенно приводит к развитию гипотиреоза, что проявляется увеличением веса, пастозностью, сухостью и шелушением кожи, зябкостью, запорами, брадикардией, снижением памяти, выпадением волос, нарушением половых функций, анемией, повышенным уровнем ТТГ и снижением Т3, Т4 в крови.

Гипертрофическая (гиперпластическая) форма часто сочетается с HLA В8 и DR5.

Атрофическая форма

Атрофическая форма имеет следующие особенности: щитовидная железа не прощупывается, при этом определяется клиника гипотиреоза; это та ситуация, которая раньше называлась "идиопатический гипотиреоз".

Эта форма обусловлена действием цитотоксических антител и Т-киллеров, под влиянием которых щитовидная железа уменьшается, в ней развивается фиброз и функция ее угнетается.

Атрофическая форма развивается постепенно, в течение десятилетий и распознается обычно тогда, когда развивается гипотиреоз. Для этой формы характерно наличие HLA-DR3, при этом возможна галакторея-аменорея в связи с избытком тиреолиберина. И. Д. Левит (1991) считает характерной для атрофической формы АИТ артериальную гипертензию, которая обусловлена напряжением оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа при гипотиреозе.

Фокальная (очаговая) форма

Фокальная (очаговая) форма аутоиммунного тиреоидита характеризуется поражением одной доли (эта доля маленькая, плотная). Пункционная биопсия выявляет в этой доле признаки аутоиммунного тиреоидита.

Латентная форма

Латентная форма характеризуется наличием лишь иммунологических признаков заболевания без клинических проявлений. Размеры щитовидной железы нормальные.

Латентная форма часто сочетается с узловым зобом.

В зависимости от функционального состояния щитовидной железы при любом варианте (форме) аутоиммунного тиреоидита может быть: эутиреоз, гипертиреоз (редко) или гипотиреоз.

Клинические рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов

по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых:

1.1. Диагноз АИТ не может быть установлен только на основании данных пальпации щитовидной железы, а также обнаружения увеличения или уменьшения ее объема.

1.2. "Большими" диагностическими признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, являются:

- первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);

- наличие антител к ткани щитовидной железы и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии;

1.3. При отсутствии хотя бы одного из "больших" диагностических признаков диагноз АИТ носит лишь вероятностный характер;

1.4. При выявлении гипотиреоза (субклинического или манифестного), диагностика АИТ позволяет установить природу снижения функции щитовидной железы, но практически не отражается на тактике лечения, которое подразумевает заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов.

1.5. Пункционная биопсия щитовидной железы для подтверждения диагноза АИТ не показана, и проводится в рамках диагностического поиска при узловом зобе.

1.6. Исследование динамики уровня циркулирующих антител к щитовидной железе с целью оценки развития и прогрессирования АИТ не имеет диагностического и прогностического значения.

Существует множество примеров, показывающих как функциональное состояние щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите (зависящее от экогенных факторов) отражается на иммунном статусе, рассмотрим еще один, задачами которого являлись:

1.                  изучить особенности изменений показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы;

2.                  оценить уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g, ИНФ-a и аутоантител к ИЛ-8 у боль­ных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в сыворотке крови;

3.                  исследовать содержание нейроспецифической енолазы и аутоантител к ней у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом в сыворотке крови;

4.                  определить концентрацию эндотелина-1 и аутоантител к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в сыворотке крови;

5.                  оценить влияние традиционного медикаментозного лечения и терапии с ис­пользованием иммуномодулятора полиоксидония на показатели тиреоид-ного статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных хрони­ческим аутоиммунным тиреоидитом.

Впервые установлено, что у больных ХАИТ с раз­личным функциональным состоянием щитовидной железы наблюдается увели­чение концентрации NSE и аАт к ней в сыворотке крови.

Показано, что у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом увели­чивается содержание эндотелина-1 и уменьшается уровень аАт к нему.

У всех пациентов с ХАИТ увеличивается концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови, сопровождающаяся уменьшением уровня аАт к нему в груп­пах больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, и ростом аАт кИЛ-8улицсДТЗ.

В работе уточнены изменения клеточного и гуморального звеньев им­мунитета у больных АЗЩЖ. У пациентов с ХАИТ увеличивается число CD3+,CD16+,CD56+ и уменьшается содержание CD3+,HLA-DR+ в крови. Также у больных ХАИТ с эутиреоидной функцией щитовидной железы увели­чивается число CD3-,CD19+, уменьшается содержание CD3+CD8+ и кон­центрация IgA, IgM и IgG. В группе с субклиническим гипотиреозом снижает­ся содержание CD3+,CD4+ и IgM, а у больных с манифестным гипотиреозом - CD3+CD8+.

Доказано, что включение в комплексное медикаментозное лечение им-муномодулятора полиоксидония сопровождается улучшением иммунологи­ческих показателей у больных АЗЩЖ. У больных ХАИТ не зависимо от фун­кционального состояния щитовидной железы снижается концентрация IgG и аАткТПО,а в группе с манифестным гипотиреозом и аАткТГ. Также исполь­зование полиоксидония приводит к уменьшению содержания CD3-,CD19+у больных ХАИТ с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и к снижению числа CD3+,CD16+,CD56+ во всех группах больных ХАИТ. У больных ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число CD3+,HLA-DR+, ау пациентов с манифестным гипотиреозом CD3+CD8+.

Теоретическая и практическая значимость.

Проведенное ис­следование аАт к NSE, эндотелину-1 и ИЛ-8 демонстрирует защитно-приспо­собительный характер аАт направленный на снижение концентрации активных соединенийу больных ХАИТ.