Особенности иммунного статуса у пациентов с нарушением функции щитовидной железы экогенного характера

Большое внимание в исследованиях последних лет уделяется тимусу — эндокринной железе, от функции которой зависит иммунная толерантность. Существует точка зрения, согласно которой аутоиммунное поражение тимуса — основа всех аутоиммунных процессов гуморального типа. Практически при всех заболеваниях с аутоиммунным компонентом в тимусе обнаруживаются проявления аутоиммунного тимита с инфильтрацией периваскулярных пространств, накоплением В-лимфоцитов, отложением иммунных комплексов, поражением эпителия и лимфоцитов. Возможна такая последовательность: аутоиммунное поражение тимуса приводит к снижению выработки им гормонов и к ослаблению активности наиболее чувствительных к их дефициту

Т-супрессоров, а ослабление супрессии, в свою очередь, способствует дальнейшей генерализации аутоиммунного процесса.

Рассмотрим роль гуморального иммунитета в патогенезе АИТ. Известно, что основными антигенами тироцитов, имеющими наибольшее значение в развитии аутоиммунных расстройств, являются ТГ, тиропероксидаза, или микросомальный антиген (МАГ), и рецептор ТТГ. В ряде работ показано, что при АИТ наблюдается сильная сенсибилизация лимфоцитов периферической крови и особенно интратироидных лимфоцитов к ТГ и МАГ тироцитов , сопровождающаяся их активацией (экспрессией HLA-DR-антигенов), пролиферацией и синтезом большого количества AT к ТГ и МАГ. Продукцию этих AT осуществляют В-лимфоциты, которые, в свою очередь, активируются CD4+ клетками (Т-хелперами) . По данным разных авторов, AT к ТГ у больных АИТ выявляются радиоиммунным методом в 80-100%, aAT к МАГ в 90-100% случаев. Титр AT к МАГ тесно коррелирует со степенью инфильтрации ЩЖ лимфоцитами, а следовательно, свидетельствует об активности аутоиммунного процесса при данном заболе­вании. Поэтому многие авторы считают, что AT к МАГ имеют большее патогенетическое значение, чем AT к ТГ, и служат маркером АИТ. Появление этих аутоАТ означает развитие органоспецифической аутоагрессии, поскольку AT к МАГ непосредственно участвуют в комплементзависимой цитотоксичности. Имеются данные, что AT к МАГ гетерогенны и направлены как минимум к шести различным антигенным детерминантам тиропероксидазы.

Об активности аутоиммунных реакций можно судить и по уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). У больных АИТ он повышен в 92% случаев. Таким образом, уровень ЦИК наряду с титром антитироидных AT реально отражает интенсивность гуморальной аутоагрессии при АИТ .

Представляют интерес работы, посвященные изучению структуры и роли AT к рецептору ТТГ, которые выявляются у 20—30% больных АИТ. Во многих исследованиях показана гетерогенность этих AT. Их можно разделить на две основные группы — стимулирующие и блокирующие. Среди стимулирующих отмечают AT, стимулирующие ЩЖ (TSAb), рост ЩЖ (TGSAb), а также недавно выделенные стимулирующие AT (SAb). TSAb не следует путать с TGSAb: было показано, что TSAb стимулируют синтез ТГ, тиропероксидазы и тироидных гормонов, но не влияют на рост ЩЖ, в то время как TGSAb стимулируют рост ЩЖ. Последним придается определенное значение в раз­витии гипертрофической формы АИТ, а также рака ЩЖ.

Ген, кодирующий синтез рецептора ТТГ, находится на 14-й хромосоме. В норме повышение уровня ТТГ приводит к угнетению экспрессии этого гена и к уменьшению числа рецепторов ТТГ, т. е. имеет место обратная отрицательная связь. При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ TSAb, наоборот, еще больше стимулируют экспрессию этого гена, что приводит к повышению числа рецепторов ТТГ и дальнейшему усилению аутоиммунных реакций.

К блокирующим относятся AT, блокирующие стимуляцию ЩЖ (TSBAb), рост ЩЖ (TGBAb), и иммуноглобулины, ингибирующие связывание тиротропина (ТВП). Эти AT, связываясь с рецептором ТТГ, блокируют стимуляцию тиротропином роста и функциональной активности тироцитов. Предполагается, что ТВП и TSBAb могут способствовать развитию гипотироза у больных АИТ . Эти AT обнаруживаются у 21% больных АИТ в состоянии эутироза  и у 36% — в состоянии гипотироза . TGBAb имеют важное значение в развитии первично атрофической формы АИТ . Нередко у больных АИТ в сыворотке крови находят как стимулирующие (TSAb), так и блокирующие AT (ТВII, TSBAb). Тироидная функция, по-видимому, зависит от баланса этих двух типов AT.

В поражении тироцитов при АИТ большую роль играют реакции клеточного иммунитета. Поэтому интерес представляют работы по определению различных субпопуляций лимфоцитов у больных АИТ, особенно методом проточной цитофлуориметрии. Рассмотрим субпопуляции лимфоцитов, которые имеют наибольшее значение в развитии аутоиммунного процесса при данном заболевании.

CD3+ клетки — это общие Т-лимфоциты. СD3-антиген входит в состав рецептора Т-клеток и является маркером всех Т-лимфоцитов . Среди Т-лимфоцитов выделяют субпопуляцию CD3+CD56+ клеток — цитотоксических Т-лимфоцитов, не рестриктированных по HLA-антигенам . Т-лимфоциты, в свою очередь, подразделяются на CD4+ клетки — Т-хелперы и CD8+ клетки — Т-цитотоксические/супрессоры . Т-хелперы в большом количестве продуцируют различные цитокины, регулирующие реакции как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Субпопуляция Т-хелперов гетерогенна и подразделяется на Т-хелперы 1, вырабатывающие ИЛ-2, ИФ-γ и способствующие активации и пролиферации Т-цитотоксических/супрессоров, и Т-хелперы 2, продуцирующие ИЛ-4, 5, 6, 10, 13 и, следовательно, стимулирующие В-лимфоциты с последующей выработкой AT (IgM, IgGl, IgA, IgE) и подавляющие активность Т-киллеров. Кроме того, выделяют Т-хелперы 0 — переходный тип, сочетающий свойства Т-хелперов 1 и 2. По своим антигенным маркерам Т-хелперы 1 являются СD30-клетками. Они возникают в результате антигензависимой дифференцировки СD4+Т-хелперов с высоким содержанием СD45RА-антигена. В свою очередь, Т-хелперы 2 — это СD30+клетки, развивающиеся из СD4+Т-хелперов с низким содержанием СD45RА-антигена . CD4+45RA+ клетки также называют Т-супрессорами/индукторами, aCD4+45RA- клетки — Т-хелперами памяти. Предполагается, что CD4+45RA+ клетки являются интактными, антигенно не примированными Т-клетками, которые повышают активность CD8+ клеток и при повторном воздействии антигена переходят в CD4+CD45RA- клетки, стимулирующие продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами .

CD8+ клетки обеспечивают реакции клеточной цитотоксичности (Т-киллеры), а также угнетают пролиферацию и функциональную активность Т-хелперов, В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток (Т-супрессоры) . Таким образом, Т-супрессоры осуществляют реакции обратной отрицательной связи, без которых иммунный ответ был бы неограниченным и саморазрушительным. Уровни CD3+HLA-DR+ клеток (активированных Т-лимфоцитов) и CD3+CD25+ клеток (Т-лимфоцитов, имеющих рецептор ИЛ-2) отражают общую активность реакций клеточного иммунитета .

Ключевую роль в реакциях гуморального иммунитета играют CD19+ клетки — В-лимфоциты, основная функция которых заключается в синтезе специфических AT(плазмоциты), а также в сохранении информации о данном антигене (В-клетки памяти). Значительная часть субпопуляции В-лимфоцитов — CD19+CD5+ клетки, т. е. В-лимфоциты, способные продуцировать различные аутоАТ .

ЕК, или большие гранулярные лимфоциты, по своим антигенным маркерам являются CD3-/CD16+CD56+ клетками. Они принимают активное участие в реакциях неспецифической клеточной цитотоксичности. ЕК способны эффективно лизировать клетки, несущие чужеродные или аутоантигены, без предварительной сенсибилизации, при этом их цитотоксичность не рестриктирована по НLА-антигенам.

При исследовании вышеперечисленных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови больных АИТ обычно выявляют признаки угнетения Т-системы иммунитета и активации гуморальных механизмов поражения тироидной ткани (снижение уровней CD3+ клеток (общих Т-лимфоцитов) и CD8+ клеток (Т-цитотоксических/ супрессоров) при повышении уровней CD3+HLA-DR+ клеток (Т-активированных), CD3+CD25+ клеток (Т-клеток, имеющих рецептор ИЛ-2), CD4+ клеток (Т-хелперов) и CD19+ клеток (В-лимфоцитов). При анализе субпопуляций Т-хелперов, как правило, находят сниженный или нормальный уровень CD4+CD45RA+ клеток (Т-супрессоров/индукторов) и повышенный или нормальный уровень CD4+CD45RA+ клеток (Т-хелперов памяти).

Эти сдвиги приводят соответственно к снижению уровня Т-супрессоров и к одновременному повышению содержания В-лимфоцитов, активно вырабатывающих аутоАТ, что способствует активации гуморальных механизмов повреждения тироидной ткани. При исследовании субпопуляций В-лимфоцитов обычно выявляют повышенный уровень CD19+CD5+ клеток (В-лимфоцитов, способных интенсивно продуцировать аутоАТ) , что также свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета при данном заболевании. Однако нередко при АИТ, наоборот, обнаруживают признаки активации клеточного звена иммунитета (повышение уровня CD8+ клеток, CD3+CD56+ клеток и снижение содержания CD4+ клеток).

Сведения о роли и функциональной активности ЕК при АИТ также противоречивы. Одни авторы указывают на повышение уровня и функциональной активности ЕК, другие не отмечают никаких изменений.

Исследуется значение К-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при АИТ. Известно, что К-клетки обладают антителозависимой цитотоксичностью, и их биологическая роль заключается в уничтожении чужеродных и аутоантигенов. Большинство авторов находят повышение цитотоксической активности К-клеток у больных АИТ. Однако их роль в развитии АИТ до конца не ясна.

Большой интерес представляют работы по фенотипированию интратироидных лимфоцитов. Известно, что эти лимфоциты играют ключевую роль в развитии аутоиммунной агрессии и поражении ЩЖ при хроническом тироидите. Но и здесь данные весьма противоречивы. Чаще исследователи находят значительное повышение уровней HLA-DR+ (активированных) Т-клеток и CD8+ клеток. Вместе с тем большинство интратироидных CD8+ клеток содержит перфорин — важный маркер активированных цитотоксических Т-лимфоцитов — и обладает сниженной толерантностью к собственным тироидным антигенам. Эти факты говорят о важности клеточно-цитотоксических реакций в поражении тироцитов при АИТ. Однако нередко при исследовании интратироидных лимфоцитов выявляют, наоборот, повышение уровня CD4+ клеток (Т-хелперов) и, следовательно, сдвиг соотношения CD4+/CD8+ в сторону Т-хелперов.

Таким образом, существуют различные типы аутоагрессии у пациентов с АИТ, что также подтверждается результатами цитологических исследований биоптатов ЩЖ. Так, по данным А. П. Калинина и соавт., при АИТ в 21% случаев выявляется гуморальный, в 47% — клеточный и в 13% — смешанный тип аутоагрессии. Преобладание того или иного типа аутоагрессии, вероятнее всего, зависит от стадии АИТ, которую можно установить при исследовании иммуноморфологических изменений в железе. В течении АИТ выделяют 3 стадии. 1-я стадия — лимфоидной инфильтрации, для которой характерна обильная лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация с образованием в тироидной ткани лимфоидных фолликулов с центрами размножения. Выявляется у 20% больных. 2-я — смешанная стадия, при которой наблюдаются лимфоидная инфильтрация и разрастание соединительнотканных тяжей как вокруг, так и внутри фолликулов. Выявляется у 64% больных. 3-я стадия — склероз (фиброз) ЩЖ. Выявляется у 16% больных.

В развитии и прогрессировать заболевания важное значение имеют ИЛ и некоторые другие цитокины. ИЛ — это полипептиды, принадлежащие к семейству цитокинов (гормоноподобных молекул, регулирующих клеточные функции и опосредующих взаимодействие между разными типами клеток). Они модулируют реакции воспаления и иммунитета, регулируя рост, подвижность и дифференцировку как лимфоидных, так и нелимфоидных клеток [70].

Рассмотрим ИЛ, имеющие наибольшее значение в патогенезе АИТ.

ИЛ-1 продуцируется в основном моноцитами и макрофагами (вспомогательными клетками), а также лимфоцитами и практически всеми ядросодержащими клетками. Он способствует активации, пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов, прежде всего Т-хелперов, усиливает пролиферацию, дифференцировку и выработку AT

В-лимфоцитами, а также повышает активность ЕК . Кроме этого, ИЛ-1 стимулирует синтез ИЛ-2 Т-хелперами и экспрессию его рецепторов.

ИЛ-2 вырабатывается преимущественно СD4+клетками (Т-хелперами), точнее, Т-хелперами 1. Необходимо отметить, что этот ИЛ вырабатывается только активированными лимфоцитами после взаимодействия с антигеном (митогеном) и антигенпрезентирующей (вспомогательной) клеткой. Биологические свойства ИЛ-2 многообразны. Он играет важную роль в иммунном ответе организма на вирусы, бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки. ИЛ-2 прежде всего поддерживает рост и пролиферацию всех активированных лимфоцитов. Он стимулирует рост и созревание CD8+ клеток (Т-цитотоксических/супрессоров), ЕК, CD4+ клеток (Т-хелперов), CD 19+ клеток (В-лимфоцитов), обеспечивая развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. ИЛ-2 регулирует также свою собственную продукцию и экспрессию рецептора ИЛ-2, повышает продукцию ИФ-γ и фактора некроза опухолей α(ФНО-α).

ИЛ-4 продуцируется преимущественно Т-хелперами 2. Основная его функция заключается в активации и поддержании пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. ИЛ-4 также стимулирует пролиферацию CD8+ клеток.

ИЛ-6 вырабатывается Т-лимфоцитами после стимуляции антигеном (митогеном). Он действует на поздних стадиях созревания В-клеток, стимулируя синтез секреторных иммуноглобулинов, активирует и повышает цитотоксичность Т-клеток, способствует пролиферации тимоцитов .

ИЛ-10 и ИЛ-13 оказывают противовоспалительное и супрессивное действие на различных стадиях иммунного ответа.

Большую роль в патогенезе АИТ играют ФНО-α и β (ФНО моноцитов и ФНО лимфоцитов (лимфотоксин)), а также ИФ-γ. Биологические эффекты ФНО разнообразны: это киллерная активность, стимуляция роста клеток, индукция их дифференцировки. ФНО проявляют цитостатическую и цитотоксическую активность в отношении различных опухолевых клеток человека invitro, практически не оказывая токсического эффекта на нормальные клетки. ФНО обладает противовирусной активностью, усиливает экспрессию антигенов HLA 1-го и 2-го классов, повышает экспрессию рецепторов ИЛ-2 .

Важным медиатором иммунитета является ИФ-γ. Он индуцирует экспрессию антигенов HLA 1-го и 2-го классов на поверхности как вспомогательных клеток, так и Т-лимфоцитов, а следовательно, их активацию и продукцию ИЛ-2, поддерживающего процессы активации и пролиферации иммуноцитов . ИФ-γ также способствует созреванию и регулирует активность ЕК [19]. Основные продуценты ИФ-γ — активированные CD4+ лимфоциты (Т-хелперы) .