Особенности иммунного статуса у пациентов с нарушением функции щитовидной железы экогенного характера

Важный фактор, способствующий широкому распространению заболевания, — резкое ухудшение экологической обстановки, особенно в городах. Выявлена большая заболеваемость АИТ городского населения по сравнению с сельским. Еще один фактор, предрасполагающий к АИТ, — цикличность гормональных изменений в женском организме, высокая вероятность нарушений гормонального статуса, особенно в пре- и пубертатный периоды. Известно, что девочки болеют АИТ в 10 раз чаще мальчиков и пик заболеваемости у них приходится на 10—11 лет.

Все эти обстоятельства обусловили большое значение изучения аутоиммунных процессов при заболеваниях щитовидной железы для клиницистов-эндокринологов.

              Во-первых, аутоиммунный тироидит Хашимото, который раньше считался редким заболеванием, за последние годы значительно участился. Вследствие значительного повышения удельного веса аутоимунного тироидита среди других форм тироидной патологии приобрело большое практическое значение изучение этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения этого заболевания.

              Другой причиной, делающей актуальным изучение аутоиммунных процессов при заболеваниях щитовидной железы, является то, что многие, а практически даже все формы тироидной патологии могут осложняться аутоиммунными реакциями.

Третьим, не менее существенным моментом, является тот факт, что воздействие радиации на организм человека вызывает формирование аутоантител к веществам эндогенного происхождения и, в частности, к антигенам щитовидной железы.

Целью настоящего исследования было изучить выраженность аутоиммунных тироидных реакций у детей и подростков Беларуси с различными заболеваниями щитовидной железы и оценить роль радиационного фактора в формировании этих реакций.

Материалы и методы.

Объектом исследования были 502 детей (193 мальчика, 309 девочек) в возрасте 5-15 лет с различными патологиями щитовидной железы (ЩЖ) (аденома (АД), аутоиммунный тироидит Хашимото (АИТХ), рак, узловой зоб (УЗ), диффузный эндемический зоб (ДЭЗ), а также 287 практически здоровых детей (144 мальчика и 143 девочки) в возрасте 6-17 лет из Хойникского района Гомельской области и 208 детей (95 мальчиков и 113 девочек) в возрасте 7-18 лет из Браславского района. В Хойникском районе средняя загрязненность по цезию после аварии на ЧАЭС составила 5,4 Ки/км2, а загрязненность изотопами йода, по данным на 10 мая 1986, - 1,8-19МБк/м. В Браславском районе загрязненность по цезию и йоду была < 0,1 Ки/км2 и <0,2 МБк/м2 соответственно. Йодная обеспеченность на момент забора крови (1992-1994 гг.) была примерно одинаковой в обоих районах. Экскреция йода с мочой составила 72,4 мг/л в Хойникском и 77,5 мг/л в Браславском районах.

Для оценки иммунного статуса применяли ряд тестов, характеризующих состояние Т- и В-систем иммунитета, а также неспецифическую резистентность организма: относительное и абсолютное число Т- и В-лимфоцитов в тесте розеткообразования; содержание теофиллин-чувствительных (Ттч) и теофиллин-резистентных лимфоцитов; процент Т-активных (Такт) лимфоцитов, а также уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G и лизоцима. Методы постановки указанных тестов приведены в работах Е.Н.Воробьева и соавт. [2], Д.К.Новикова и соавт. [3,4]. Концентрацию аутоантител к микросомальному антигену щитовидной железы проводили в реакции пассивной гемагглютинации с наборами "Wellcome" (Англия). Определение уровней аутоантител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и тиреопероксидазе (АТ-ТПО) проводили радиоиммунным методом с использованием наборов "Sorin Biomedica" (Италия). Ретроспективное определение уровней аутоантител проведено в сыворотках, собранных в экспедициях 1992-1994 гг.

Результаты и их обсуждение

У 502 детей (193 мальчика, 309 девочек) в возрасте 5-15 лет с различными патологиями щитовидной железы (аденома, аутоиммунный тироидит Хашимото, рак, узловой зоб, диффузный эндемический зоб) была проведена оценка иммунного статуса по тестам I-ого и II-ого уровней и определены уровни сывороточных антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), микросомальному антигену (АТ-МСА) и тиреопероксидазе (АТ-ТПО) В качестве контроля использованы показатели 208 детей такого же возраста без патологии, проживающих в Браславском районе Витебской области (контроль 1) и 292 детей, проживающих в Хойникском районе Гомельской области (контроль 2).

Наибольшее число случаев таких заболеваний, как карцинома, АИТ было из Гомельской области. Наименьшее число случаев заболеваний ЩЖ в нашем исследовании было из Витебской области. Оценка показателей иммунитета по тестам I-го и II-го уровней продемонстрировала закономерности, установленные нами ранее: во всех группах детей с патологией ЩЖ отмечается снижение Т-общих лимфоцитов, Ттрлимфоцитов и Т-акт лимфоцитов, а также повышение количества В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.

В группе с АИТ зарегистрированы самые высокие значения всех изученных антител, что полностью соответствует существующим представлениям о роли аутоантител в патогенезе аутоиммунного тироидита. В группах детей с аденомой и диффузным эндемическим зобом уровни выявляемых антител незначительно превышают аналогичные показатели детей, проживающих в Браславском районе Витебской области. В группах детей больных раком ЩЖ и узловым зобом зарегистрированы уровни аутоантител, значительно превышающие контрольные показатели .

Как показал анализ выявления серопозитивных детей в каждой из изученных групп, мы получили результаты, не совсем совпадающие с общеизвестными. Так, если в группе с тироидитом Хашимото выявляемость АТ-ТГ у 90%, АТ-ТПО у 96% и АТ-МСА у 58% обследованных является классической, то присутствие АТ-ТПО у 52% детей с раком ЩЖ и АТ-ТГ у 20% из них является фактом далеко не обычным. Важно отметить, что относительное число детей с повышенными уровнями аутоантител выше контрольных во всех представленных группах - и при диффузном эндемическом зобе, и при узловом зобе, и при аденоме.

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - хронический воспалительный процесс в щитовидной железе аутоиммунного генеза.

Распространенность АИТ колеблется от 0.1 до 1.2% у детей и до 6-11% у женщин старше 60 лет (Matsuura и соавт, 1990). По данным Weetman (1992) частота клинически выраженных форм АИТ составляет 1%. Субклинический тиреоидит и циркулирующие антитела обнаруживаются у 10-15% практически здоровых лиц, находящихся в эутиреоидном состоянии.

  Этиология

И. Д. Левит (1991) выделяет три группы этиологических факторов: внешние, внутренние и заболевания, при которых АИТ является "второй" болезнью.

Внутренними этиологическими факторами являются наследственные и предрасполагающие факторы.

Как говорилось ранее,

к внешним этиологическим факторам относятся:

Загрязнение окружающей среды отходами промышленных предприятий, что может оказать отрицательное влияние на иммунный гомеостаз человека и способствовать развитию АИТ.

Использование ядохимикатов в сельском хозяйстве, что оказывает иммунотропное влияние, особенно у лиц, непосредственно с ними работающих, так как возможно поступление этих веществ в организм человека (с пищей, воздухом).

Лечение препаратами лития. Литий является гаптеном тиреоидного антигена и индуцирует продукцию антитиреоидных антител и развитие аутоиммунного тиреоидита.

Длительный прием избыточного количества йода увеличивает частоту АИТ, в том числе и у лиц, генетически к нему предрасположенных, так как индуцирует продукцию антитиреоидных аутоантител. Это возможно только при применении высоких доз йода (десятки и сотни миллиграммов). Такие количества содержатся в амиодароне (кордароне), рентгеноконтрастных веществах, некоторых антисептиках. Применение йода в суточной дозе 100-200 мкг (нормальная суточная потребность) не способствует развитию АИТ.

Воздействие малых доз ионизирующей радиации ведет к повышенной продукции антитиреоидных антител и нарастанию напряженности антитиреоидного аутоиммунитета, т. е. может стать причиной АИТ.

Вирусная, бактериальная, иерсиниозная инфекция может индуцировать развитие АИТ.

              Лечение интерфероном вызывает экспрессию молекул HLA-II-класса на тиреоцитах и может запускать аутоиммунные реакции, т. е. способствовать развитию АИТ.

АИТ может сопутствовать другим заболеваниям щитовидной железы и быть "второй болезнью". Это возможно при диффузном токсическом, эндемическом и спорадическом зобе, аденоме и раке щитовидной железы.

Патогенез

Аутоиммунный тиреодит - следствие взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды. В основе болезни лежат дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов (приобретенный под влиянием внешних факторов или врожденный), высвобождение антигенов щитовидной железы (тиреоглобулина, коллоидного компонента и микросомального антигена), поступление их в кровь и появление антител к ним.

В условиях снижения Т-супрессорной функции лимфоцитов активируются Т-лимфоциты-хелперы, под влиянием которых В-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки и начинается гиперпродукция антител к вышеуказанным тиреоидным антигенам. Наличие HLA-DR3 индуцирует хелперную функцию Т-лимфоцитов. Существует мнение (Volpe, 1988), что в условиях снижения Т-супрессорной функции появляются "запретные" клоны Т-лимфоцитов, органоспецифичные к щитовидной железе. Эти клоны взаимодействуют со щитовидной железой по типу гиперчувствительности замедленного типа, происходит цитотоксическое повреждение щитовидной железы, что способствует поступлению в кровь ее антигенов, которые индуцируют продукцию антител к ним.

Известны следующие виды антител при АИТ: антитела к тиреоглобулину; антитела к микросомальной фракции фолликулярного эпителия; цитоксические антитела, ингибирующие активность пероксидазы (Okamoto, 1991), не идентичные антителам к микросомальной фракции; антитела к рецепторам тиреотропина; рост-стимулирующие антитела; антитела ко II коллоидному антигену.

Циркулирующие в крови антитела к тиреоглобулину и микросомальной фракции кооперируются с Т-лимфоцитами-киллерами, при этом высвобождаются лимфокины (лимфотоксин, фактор хемотаксиса, фактор некроза опухолей и др.), которые оказывают цитотоксическое действие, вызывают воспалительный процесс, повреждают тиреоциты (антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность). Длительный процесс аутоагресии приводит к снижению функции железы и по принципу обратной связи к гиперпродукции тиреотропина. Это ведет к увеличению щитовидной железы (гипертрофическая форма АИТ), чему способствуют также ростстимулирующие антитела.

Однако по мере продолжающегося цитотоксического действия Т-лимфоцитов-киллеров (эффекторов) и антител прогрессирует процесс разрушения тиреоцитов, железа резко уменьшается в размерах, развивается фиброз, наступает гипотиреоз (атрофическая форма АИТ).

              Антитела к микросомальному антигену (фракции) фолликулярного эпителия обладают цитотоксическим действием на щитовидную железу, она значительно повреждается, аутоантигенные свойства ее усугубляются, в дальнейшем формируется фиброз и снижается функция щитовидной железы. Значение антител к коллоидному антигену пока не выяснено.

Таким образом, в настоящее время имеется три гипотезы патогенеза АИТ: антигенное повреждение ЩЖ; дефект специфических Т-супрессоров; нарушение регулирующей функции тиротропного гормона (ТТГ). Ни одна из гипотез окончательно не подтверждена. Не исключено, что в возникновении и формировании аутоиммунного специфического процесса участвуют все три механизма. Клинически это проявляется различными стадиями и формами заболевания.

Связь гипотез патогенеза АИТ и иммунного статуса больных АИТ.

Согласно гипотезе антигенного повреждения, действие различных средовых факторов (вирусов, бактерий, физических и химических агентов, радиации и т. д.) приводит к повреждению тироцитов и появлению тироидных аутоантигенов, что и вызывает развитие аутоиммунного процесса.

Большой интерес представляет гипотеза, объясняющая формирование аутоиммунных расстройств наличием генетически обусловленного дефекта в иммунологическом надзоре, в частности нарушением функции Т-супрессоров. Многие исследователи полагают, что при генетически обусловленном дефиците иммунного ответа спонтанно либо под влиянием биологических (инфекция, интоксикация, медикаменты и т.д.) или психических стрессов уменьшается активность Т-супрессоров. Это приводит к нарушению аутотолерантности и выживанию "запретных клонов" лимфоцитов, а следовательно, к развитию аутоиммунного процесса.

Важное значение имеет вопрос о роли тироидных гормонов в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Известно, что эти гормоны оказывают активирующее влияние практически на все звенья иммунной системы (моноцитарно-макрофагальное,       

Т-клеточное, В-клеточное, естественные киллеры (ЕК)), а значит, являются универсальными иммуностимуляторами .

Во многих работах показана тесная связь между уровнем тироидных гормонов и иммунным статусом больных АИТ. Поэтому некоторые авторы считают, что именно тироидный статус играет решающую роль в генезе вышеописанных иммунных сдвигов.

Вместе с тем есть факты, свидетельствующие о том, что эти изменения первичны, и доказывающие истинно аутоиммунный генез АИТ: наличие связи между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и носительством определенных генов системы HLA; то, что указанные иммунные сдвиги встречаются при аутоиммунных заболеваниях не только ЩЖ, но и других органов и систем, а также тот факт, что при даче высоких доз тироксина с целью создания медикаментозного гипертироза не удается воспроизвести иммунные сдвиги, характерные для АИТ или диффузного токсического зоба . Таким образом, изменения тироидного статуса не могут быть первичными в генезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ, и роль тироидных гормонов, скорее, регуляторная.