Особенности иммунного статуса у пациентов с нарушением функции щитовидной железы экогенного характера

-              сильная обратная зависимость уровня апоптоза лимфоцитов и концентрации
сТ4 (r=-0,85, р=0,02),

что может свидетельствовать о взаимосвязи уровня апоптоза лимфоцитов и киллерной активностью Т-лимфоцитов, и о взаимосвязи уровня апоптоза лимфоцитов с уровнем продукции тиреоидных гормонов, что можно расценить как попытку со стороны иммунной системы предотвратить развитие тиреотоксикоза при утрате контроля за тиреоцитами со стороны гипофиза, что может объяснить наименьшую выраженность синдрома тиреотоксикоза у пациентов с функциональной автономией щитовидной железы.

Но при этом патологическом процессе уровень последних был в 1,5 раза ниже, чем при болезни Грейвса, а процессы апоптоза были более выражены, что и составляет принципиальное отличие этой исследуемой группы больных от пациентов с другими формами синдрома тиреотоксикоза.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить иммунопатогенетические различия синдрома тиреотоксикоза при исследуемых нозологических формах патологии щитовидной железы.

Так, при БГ был ярко выражен синдром тиреотоксикоза, аутоиммунный процесс характеризовался продукцией стимулирующих продукцию гормонов в тиреоцитах антитиреоидных аутоанител (АТ-рТТГ) и значительным увеличением объема ЩЖ. При этом апоптоз лимфоцитов оставался на том же уровне, что и у лиц без патологии щитовидной железы. Это может свидетельствовать    о    пролиферативной    направленности    патологических

процессов     при     БГ     на     фоне выраженного аутоиммунного

воспаления, реализуемого через механизмы аутоантителопродукции.

При менее выраженном синдроме тиреотоксикоза, нарушения аутоиммунитета у лиц с ДФСТ характеризовались продукцией деструктивных аутоантител (АТ-ТПО, АТ-ТГ), объем ЩЖ не был увеличен по сравнению с лицами без патологии ЩЖ. При этом уровень апоптоза лимфоцитов превышал в 1,8 раза значения соответствующего показателя у лиц без патологии щитовидной железы, что может свидетельствовать о деструктивной направленности иммунных процессов при этой патологии.

При ФА синдром тиреотоксикоза характеризуется слабой выраженностью, незначительной продукцией аутоантител (АТ-ТПО), выраженным увеличением объема ЩЖ и уровнем апоптоза лимфоцитов, превышающем в 1,8 раза таковой у лиц без патологии щитовидной железы, что может свидетельствовать о пролиферативной направленности иммунных процессов без выраженного воспаления при этой патологии.

Была    проанализирована    информационная    ценность    традиционно

применяемых    иммунологических    методов    диагностики    патологических

состояний щитовидной железы, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза с

помощью определения уровней антитиреоидных аутоантител (АТ-ТГ, АТ-ТПО,

АТ-рТТГ) в сыворотке крови (таблица 1).

Таблица 1 – Аутоантитела к тканям щитовидной железы у пациентов с синдромом тиреотоксикоза

χ2 =4,8, р=0,02

Отличия функциональной
автономии и деструктивных       

форм синдрома тиреотоксикоза

Примечание: цифры в таблице представляют количество человек, имеющих

Указанный признак и в % от группы.

Для этого была определена диагностическая чувствительность и специфичность каждого показателя следующим образом: чувствительность метода = ИП/(ИП+ЛО) ? 100%; специфичность метода = ИО/(ИО+ЛП) ? 100%; где ИП - истинно положительные, ИО - истинно отрицательные, ЛП - ложно положительные, ЛО - ложно отрицательные результаты.

Рассчитанная диагностическая чувствительность АТ-ТГ в диагностике БГ составила 95,2%, специфичность АТ-ТГ – 53,1%; диагностическая чувствительность АТ-ТПО – 88%, специфичность – 72,7%.

Диагностическая чувствительность метода определения АТ-ТГ в дифференциальной диагностике ДФСТ и ФА составила 65%, специфичность – 75%, что позволяет применять этот показатель в дифференциальной диагностике деструктивных форм синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономии щитовидной железы.

Диагностическая чувствительность определения АТ-рТТГ в дифференциальной диагностике БГ составила 88,1%, специфичность – 90,6%.

Также оценивали значение индекса Ео/Мо*fT3, предложенного Izumi et al., 2002, где Ео – эозинофильные гранулоциты, Мо – моноциты, fT3 – концентрация свободного трийодтиронина в сыворотке крови. Авторы индекса применили его с целью дифференциальной диагностики БГ от безболевого и подострого тиреоидитов, по данным этого исследования 85,7% пациентов с безболевым и подострым тиреоидитом имели значения индекса Ео/Мо*fT3 <4,5.

В наших исследованиях индекс Ео/Мо*fT3 впервые был применен для дифференциальной диагностики БГ, ДФСТ и ФА ЩЖ. Учитывая, что Izumi et al. определили диагностически значимый показатель индекса Ео/Мо*/fТ3=4,5, нами были выделены пациенты во всех группах лиц с патологическими состояниями, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза со значениями этого индекса больше 4,5 и меньше 4,5. Было выявлено, что значения индекса Ео/Мо*fТ3

достоверно отличались у пациентов с патологическими состояниями ЩЖ, проявляющимися синдромом тиреотоксикоза друг от друга, причем у пациентов с БГ (χ2=4,12, р<0,05) этот показатель достоверно превышал его значения у пациентов с ДФСТ и ФА. При этом значения индекса Ео/Мо*fТ3 у пациентов с ДФСТ и ФА достоверно не отличались.

Таким образом, мы могли резюмировать, что индекс Ео/Мо*fТ3, значение которого >4,5 было характерно для пациентов с БГ (чувствительность – 76,5%, специфичность – 68,7%), может использоваться для верификации БГ в структуре других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Также нами было рассчитано значение уровня апоптоза лимфоцитов, равное 6,25%, при котором чувствительность и специфичность были наивысшими. У пациентов с болезнью Грейвса значение этого показателя составило <6,25% в 88,8% случаев, а уровень этого показателя более 6,25% - был характерен для пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией ЩЖ в 75% случаев. Это также позволяет рассматривать показатель уровня апоптоза лимфоцитов, как диагностически значимый при дифференциации болезни Грейвса от других патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза.

Учитывая выраженные отличия содержания аутоантител к тиреоглобулину в сыворотке крови у пациентов с БГ по сравнению с пациентами с ДФСТ и ФА, и достоверно отличающийся уровень апоптоза у этих пациентов, а также то, что ни один из описанных выше иммунологических методов диагностики не дает 100%-ной чувствительности и специфичности при дифференциальной диагностике патологических состояний ЩЖ, проявляющихся синдромом тиреотоксикоза, мы вывели индекс отношения уровня апоптоза к уровню АТ-рТТГ в сыворотке крови (Апо/АТ-рТТГ), значения которого были достоверно ниже у пациентов с БГ, чем у пациентов с ДФСТ и ФА (Н=22,5, р=0,000). Выявлено, что значение этого индекса ниже 4,5 характерно только для пациентов с болезнью Грейвса, у пациентов с деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной  автономией  значения  этого  показателя  во  всех  случаях

превышали 4,5, что свидетельствует о 100%-ной чувствительности и специфичности предложенного нами индекса Апо/АТ-рТТГ для верификации БГ в структуре синдрома тиреотоксикоза. Выполненные исследования позволили нам усовершенствовать алгоритм дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза (рисунок 5).

Таким образом, проведенные исследования позволили сделать следующие

ВЫВОДЫ:

1.              При синдроме тиреотоксикоза отсутствуют достоверные клинические

критерии, отражающие патогенез поражений щитовидной железы, за исключением случаев эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса

2.              В родословной лиц с синдромом тиреотоксикоза прослеживается достоверно более высокая частота встречаемости случаев поражения щитовидной железы различными патологическими процессами, чем у лиц без патологии щитовидной железы.

3.              Синдром тиреотоксикоза отличает достоверное снижение уровня ТТГ в сыворотке крови, с повышением уровня тиреоидных гормонов, наиболее значительными при болезни Грейвса, а также увеличение объема щитовидной железы, наименее выраженное при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза.

4.              Иммунологические нарушения              при              болезни              Грейвса характеризуются пролиферативной направленностью с выраженной аутоантителопродукцией как традиционно определяемых антитиреоидных аутоантител, в десятки раз превышающих таковую при других формах синдрома тиреотоксикоза, так и антител к рецептору ТТГ, параметры цитокинового профиля свидетельствуют об инициации и активации иммунного ответа Th2 типа, а уровень апоптоза лимфоцитов не отличается от относительно здоровых лиц.

6.              Деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза характеризует выраженная продукция аутоантител деструктивной направленности, отсутствие аутоантител, стимулирующих продукцию гормонов, активация апоптоза лимфоцитов, отсутствие активного воспаления и адекватного иммунного контроля за патологическим процессов в щитовидной железе.

7.              Функциональная автономия щитовидной железы характеризуется такими же иммунологическими изменениями, как деструктивные формы синдрома тиреотоксикоза, достоверно отличаясь только более низким уровнем аутоантител к тиреоглобулину и наличием множества взаимосвязей иммунологических параметров и функцией щитовидной железы, что позволяет отнести данный вид патологии к иммунозависимой патологии.

8.              Уровень апоптоза лимфоцитов при болезни Грейвса, достоверно меньший, чем при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономии, свидетельствует об отличии иммунологических механизмов их формирования и позволяет рассматривать его как диагностически значимый в дифференциальной диагностике этих состояний;

 при деструктивных формах синдрома тиреотоксикоза уровень апоптоза лимфоцитов сопровождается сильной обратной зависимостью с количеством гранулоцитов, в том числе фагоцитирующих, что сопровождается антителозависимой деструкцией тиреоцитов;

 при функциональной автономии щитовидной железы высокий уровень апоптоза   лимфоцитов   имеет   сильную   прямую   зависимость   от   Т-

лимфоцитов с киллерной активностью и обратную от уровня тиреоидных гормонов, свидетельствуя о непосредственном влиянии иммунных механизмов на развитие синдрома тиреотоксикоза. 8. Показатели уровня АТ-рТТГ, апоптоза лимфоцитов, индексов Ео/Мо*fТ3 и Апо/АТ-рТТГ являются диагностически значимыми и позволяют надежно верифицировать болезнь Грейвса в структуре синдрома тиреотоксикоза, а показатель уровня АТ-ТГ позволяет проводить дифференциальную диагностику между деструктивными формами синдрома тиреотоксикоза и функциональной автономией ЩЖ.