Особенности иммунного статуса у пациентов с нарушением функции щитовидной железы экогенного характера

-воспалительные заболевания щитовидной железы (тиреоидиды, особенно аутоиммунный),

-недостаточное поступление йода в организм (эндемический зоб и кретинизм),

-воздействие лекарственных препаратов (тиреостатиков, кордарона),

-неопластические процессы в щитовидной железе;

Наиболее частой причиной первичного гипотиреоза является струмэктомия или резекция щитовидной железы по поводу различных заболеваний, а также применение радиоактивного йода в терапевтических целях. По литературным данным, распространенность первичного гипотиреоза в России составляет 0,2-1% от численности населения, в том числе латентный первичный гипотиреоз встречается у 7-10 % женщин и 2-3 % мужчин. Установлено, что в течение года у 5 % больных с латентным гипотиреозом он переходит в манифестный. Распространенность его зависит от пола и возраста, линейно увеличивается с возрастом и наибольшая в старшей группе как исход АИТ (в 47% случаев); далее - послеоперационный гипотиреоз (в 26,7 % случаев); терапия радиоактивным йодом - 9,6 % . Состояние иммунной системы оценивается в целом, в основном общая картина.

II.вторичный гипотиреоз (обусловлен поражением гипофизарной зоны и снижением секреции тиреотропина),

-ишемия аденогипофиза вследствие обильной кровопотери во время родов или травмы,

-воспалительные процессы в области гипофиза,

-опухоль, исходящая из тиреотропинпродуцирующих клеток гипофиза,

-лекарственные воздействия (длительное лечение большими дозами резерпина, леводопа, парлодела и др.),

-аутоиммунное поражение гипофиза;

III.третичный гипотиреоз (обусловлен поражением гипоталамуса и снижением секреции тиреолиберина),

-воспалительные процессы в области гипоталамуса,

-черепно-мозговые травмы,

-опухоли головного мозга,

-лечение препаратами серотонина;

IV.периферический гипотиреоз (вследствие инактивации тиреодных гормонов в процессе циркуляции или снижения чувствительности периферических тканей к тиреодным гормонам),

-инактивация тиреодных гормонов антителами в процессе циркуляции,

-семейное снижение чувствительности рецепторов тиреодзависимых периферических тканей к тиреодным гормонам,

-нарушение конверсии Т4 и Т3 в печени и почках,

-избирательная резистентность к Т4 (дефект транспорта Т4 через плазменную мембрану в цитозоль клетки).

Патогенез

Дефицит тиреодных гормонов приводит к нарушению метаболизма белка (замедление синтеза и распада), накоплению в тканях гликопротеина муцина, гиалуроновой и хондроитинсерной кислот, которые обладают способностью задерживать воду и вызывают слизистый отек органов и тканей, способствуют развитию гидроторакса и гидроперикарда.

Дефицит тиреодных гормонов приводит также к нарушению метаболизма липидов (замедление их распада и снижение утилизации), вследствие чего развивается гиперхолестеринемия, гипертриглицеринемия, гиперпребета и  -липопротеинемия, что способствует быстрому развитию и прогрессирования атеросклероза.

Нарушение метаболизма углеводов проявляется уменьшением всасывания глюкозы в кишечнике и замедлением ее утилизации клетками, снижением процессов окислительного фосфорилирования и обмена глюкозы по пути гликолиза.

В результате указанных метаболических нарушений нарушается энергообразование, появляются выраженные дистрофические изменения во всех органах и тканях, нарушается эритропоэз, значительно изменяется функциональное состояние центральной и периферической нервной системы. Также нарушаются функции других эндокринных желез, в частности, снижается синтез соматотропина, уменьшается метаболизм кортизола, изменяется электролитный обмен – снижается содержание в крови калия, увеличивается уровень натрия.

Патанатомия

При первичном гипотиреозе наблюдается атрофия железистой ткани щитовидной железы, значительное уменьшение фолликулов, разрастание фиброзной ткани; фолликулярный эпителий становится плоским. В гипофизе отмечается гиперплазия клеток, вырабатывающих тиреотропин. При вторичном гипотиреозе возможны морфологические изменения клеток, продуцирующих тиреотропин. При третичном гипотиреозе наблюдаются изменения в гипоталамусе.

Выделяют легкую, средне-тяжелую и тяжелые формы заболевания.

Легкая форма гипотиреоза:

-сонливость днем, медлительность, отечность лица, увеличение массы тела, снижение памяти и активного внимания, ощущение легкой мышечной слабости;

-брадикардия, АД в пределах нормы, ЭКГ без изменений.

Средне-тяжелая форма гипотиреоза:

-брадикардия, АД снижено, ЭКГ- снижение зубца Т, депрессия сегмента ST, снижение памяти, интеллекта; развитие миопатий.

Тяжелая форма гипотиреоза:

-брадикардия (до 40 сокращений сердца в минуту), АД резко снижено, частая экстрасистолия, нарушение ритма сердца, на ЭКГ- снижение вольтажа во всех отведениях;

-сила и тонус мышц резко снижены,

-память и интеллект резко снижены, апатия, ипохондрия, меланхолия.

Лечение гипотиреоза

Основным методом лечения первичного, вторичного и третичного гипотиреоза является заместительная терапия тиреодными гормонами.

L-тироксин 100 – как базисный препарат, в случае недостаточности коррекция усиливается назначением трийодтиронина или применяются комбинированные препараты.

L-тироксин (эутирокс) – Na- соль левовражающего тироксина, таблетки по 50 и 100 мг, действие начинается через 24-48 часов после приема внутрь, период полувыведения 6-7 дней.

Трийодтиронин-таблетки по 20 и 50 мкг. Действие начинается через 4-8 часов после приема внутрь. Мах действие на 2-3 день. Трийодтиронин обладает в 5-10 раз большей биологической активностью, чем тироксин.

Тиреотом- 40 мкг Т4 + 10 мкг Т3 в 1 таблетке.

Тиреотом-форте – 120 Т4 + 30 мкг Т3 в 1 таблетке.

Тиреокомб – 1 таблетка 70 мкг Т4 + 10 мкг Т3 + 150 мкг KJ.

Начальная доза L-тироксина составляет 1,6 мкг/кг 1 раз в сутки (100-125 мкг/сутки). Учитывая возможности безболевой ишемии миокарда, пожилым больным L-тироксин назначают по 25-50 мкг 1 раз в сутки. Суточную дозу следует увеличивать постепенно на 25-50 мкг каждые 4 недели до полной компенсации недостаточности щитовидной железы. Лечение проводится под контролем Т4 и ТТГ и динамики клинических проявлений. Уровень ТТГ при первичном гипотиреозе повышен и в ходе лечения нормализуется медленно.

Иммунный статус

Особенностью изменений системы гуморального иммунитета является увеличение относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов при средней и тяжелой формах гипотиреоза, что сочетается с изменением функциональной активности В-клеток, которая выражается в повышении уровня Ig M, Ig G, Ig A.Степень выраженности Т- и В-лимфоцитов, увеличения уровней иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов находится в прямой зависимости от тяжести гипотиреоза.

Для аутоиммунных заболеваний ЩЖ характерно повышение уровня аутоантител к ее компонентам, значительное усиление способности  к спонтанной продукции цитокинов TNF-ά, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6 и γ-ИНФ клетками периферической крови и сниженная способность отвечать на индукцию in vitro.Исследование цитокинов TNF-ά, ИЛ-1β, ИЛ-6 в зависимости от длительности заболевания выявило наиболее высокие их уровни на ранних этапах, тогда как при гипотиреозе на поздних этапах уровень цитокинов был значительно меньше. Более высокий уровень цитокинов на ранних этапах свидетельствует о ведущей роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании гипотиреоза.

Таким образом, недостаточность тиреодных гормонов приводит к тяжелым функциональным нарушениям во всех органах и системах, дисбалансу иммунной системы, развитию дистрофий тканей с формированием слизистого отека. Полиморфизм клинических симптомов гипотиреоза нередко служат основой ошибочного диагноза, а иногда и неадекватного лечения. Знание всевозможных клинических проявлений гипотиреоза и их патогенетических механизмов даст возможность врачу общей практики заподозрить и выявит гипотиреоз на ранних этапах.

Для оценки иммунного статуса был проведен эксперимент,целью которого являлось: оценить состояние общей иммунной регуляции организма и уровень специфических иммунологических антител у больных первичным гипотиреозом в зависимости от клинических особенностей заболевания.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 90 больных первичным гипотиреозом в возрасте 41±13лет. В группу наблюдения были включены 50 пациентов с некомпенсированным гипотиреозом, в том числе с диагнозом первичный послеоперационный гипотиреоз 24 человека, с диагнозом аутоиммунный тиреоидит (АИТ) - 26 человек. Группа сравнения - 40 пациентов с удовлетворительной медикаментозной компенсацией гипотиреоза, в том числе послеоперационного - у 16 пациентов, аутоиммунного генеза - у 23 пациентов. В качестве критериев оценки иммунологического статуса использовались тесты первого и второго уровня. Определение количества лейкоцитов и лимфоцитов осуществлялось на гематологическом анализаторе. Показатели клеточного иммунитета (CD3+, CD16+, CD56+) изучали методами проточной флоуцитометрии и лимфотоксического теста с использованием наборов моноклональных антител. Оценка иммунного статуса включала определение субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов (CD4+,CD8+), абсолютных и относительных (CD4+/CD8+) показателей, концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов (IgA, IgM, IgG) - турбидиметрическим методом, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - методом спектрофотометрии. В качестве сравниваемых критериев были приняты показатели, полученные на основе донорской крови (n=13). Сниженные показатели иммунного статуса свидетельствовали о наличии у пациента иммунодефицитного состояния с преобладанием нарушений на уровне Т-клеточного или В-клеточного звена регуляции. Уровень циркуляции антител к тиропероксидазе (аТПО) в сыворотке крови определяли методом иммунохемилюминесцентного анализа.

Результаты

В группе наблюдения отмечено повышение уровня аТПО (562,7±265 МЕ/л),

уровня CD16+ (30,1±17,4 %),

уровня IgG (21±4,6 г/л; р=0,040),

снижение уровня СD3 (58,2±1,8 %; р=0,004),

уменьшение иммунорегуляторного индекса (1,3±0,6 %) у пациентов с АИТ.

Установлена прямая корреляционная связь IgG и аТПО (r=0,44). У пациентов группы наблюдения с послеоперационным гипотиреозом отмечено

увеличение Ig М (2,5±2,7 г/л; р=0,048), IgА (2,3±1,0 г/л),

снижение СD19+ (4,6±0,7 %),

увеличение СD16+ (22,5±16,3 %; р=0,005).

В группе сравнения у больных АИТ наблюдался

высокий уровень аТПО (484,0±308,8 МЕ/л; р< 0,01),

показатель IgG  значительно ниже (11,3±3,9 г/л; р=0,040), чем в группе наблюдения, так же как уровень CD16+ (19,4±5,8 %; р=0,007) и СD3+ (60,5±3,7 %; р=0,007).

Показатель CD4+/ CD8+ составил 1,6± 0,4 %; р=0,048,

снижение уровня CD19 в пределах нормы (11,2±0,1 %; р = 0,019).

У пациентов группы сравнения с послеоперационным гипотиреозом показатель IgА достоверно не менялся, наблюдалось

увеличение IgМ (1,0±1,4г/л; р=0,048),

снижение показателя СD3+ (54,2±8,3 %; р=0,005), СD19+ (5,2±0,1 %; р=0,043),

увеличение СD16+ (36,0±8,0 %; р=0,004), IgМ (р=0,048), СD3+ (р=0,005).

В ряде случаев отмечали несоответствие сдвигов показателей иммунограммы клинической картине течения заболевания, и, как показывали дальнейшие наблюдения, это всегда свидетельствовало о тяжелом неблагоприятном развитии процесса.

Заключение

Сравнительный анализ показал, что компенсация гипотиреоза не оказывает влияния на уровень антигенной активности у больных АИТ. Циркуляция высоких титров антител в крови обеспечивает постоянное напряжение иммунитета, его истощение и удержание высокого уровня IgG в крови. При гипотиреозе выявлены изменения в показателях клеточного иммунитета; изменения характерны для I-II степени иммунологической недостаточности, однако контрольные иммунологические показатели, изменение которых связано с компенсацией гипотиреоза, должны оцениваться в зависимости от этиологии заболевания. В терапию пациентов с патологией гипотиреоза АИТ следует включить специальные методы иммунной коррекции, при послеоперационном гипотиреозе такой необходимости нет.

Заболевание характеризуется атрофией железистого эпителия в щитовидной железе,  круглоклеточной инфильтрацией. Предположительно, первичный гипотиреоз характеризуется исходом аутоиммунного тиреоидита. При  гипотиреозе отмечается значительное снижение количества Т- и В-лимфоцитов, Ig M, повышение содержания Ig A, накопление в значительных титрах противотиреоидных  АТ  у 50-95% больных.

Лечение радиоактивным йодом

В настоящее время, существует множество мнений по поводу лечения заболеваний щитовидной железы, но лечение радиоактивным йодом кажется мне наиболее интересным, поэтому хотелось бы рассмотреть его в отдельности.

Смысл лечения радиоактивным йодом состоит в полном разрушении ткани щитовидной железы. По сути, это практически то же самое, что удалить орган хирургическим путем. Радиоактивный изотоп йода повторяет целиком путь обычного йода: после попадания в организм, он активно и избирательно улавливается щитовидной железой. В основе механизма действия препарата лежит радиоактивное излучение, радиус действия которого не превышает 1–2 мм, таким образом, изотоп работает только в щитовидной железе. Лечебный эффект наступает не сразу, а как правило через 2–3 месяца, поэтому заключение о том насколько успешной оказалась проведенное лечение радиоактивным йодом делают через полгода. Бывают случаи, когда прием радиоактивного йода нужно повторять заново.