Антиаритмические средства

MEXILETINE (МЕКСИЛЕТИН) 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 

Антиаритмическое  средство IВ класса. Блокирует натриевые  каналы мембран кардиомиоцитов. Уменьшает  продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода  в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. При применении в средних  терапевтических дозах практически  не влияет на сократимость миокарда, не вызывает замедления AV проводимости. 

ПОКАЗАНИЯ 

Желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, фибрилляция  желудочков (в т.ч. в остром периоде  инфаркта миокарда). 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ 

В неотложных ситуациях  вводят в/в капельно или струйно. Начальная доза составляет 170 мкг/кг/мин. Затем в течение 3 ч проводят вливание в дозе 30 мкг/кг/мин, что соответствует 405 мг при массе тела пациента 75 кг. После этого до 12 ч или более  вводят в дозе 8 мкг/кг/мин, т.е. 37.5 мг/ч. При переходе на пероральное применение первую дозу мексилетина 200 мг следует  принимать за 1 ч до окончания  вливания. Средняя суточная поддерживающая доза при приеме внутрь составляет 600 мг; максимальная доза – 1200 мг. Кратность  приема зависит от применяемой лекарственной  формы. 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ 

Возможны нарушение  вкуса, тошнота, рвота, диарея, сонливость, нарушение артикуляции, нистагм, диплопия, нарушение аккомодации, атаксия, тремор, парестезии, спутанность сознания; редко – брадикардия, артериальная гипотензия, аритмогенное действие (мерцание предсердий, желудочковая экстрасистолия), тромбоцитопения. 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 

Выраженная брадикардия, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок, тяжелые формы  хронической сердечной недостаточности, повышенная чувствительность к мексилетину. 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ 

С осторожностью  применяют у пациентов с миастенией, эпилепсией, психическими заболеваниями, нарушениями функции печени и  почек, AV блокадой II и III степени, синдромом WPW. 

При беременности и  в период лактации применение возможно только по жизненным показаниям. В  период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций. 

PHENYTOIN (ФЕНИТОИН) 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгетическое, миорелаксантное  действие. 

Полагают, что противосудорожное  действие обусловлено стабилизацией  мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения  возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные  средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные  пути, распространяющиеся на кору головного  мозга. Этот эффект также может приводить  к снижению судорожной активности, которая связана с усилением  разрядов в мозжечке. 

Антиаритмическое  действие обусловлено мемраностабилизирующей активностью фенитоина, в клетках  волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный  натриевый ток, уменьшает проницаемость  клеточной мембраны для ионов  кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, увеличивает продолжительность  интервала QRS. 

Повышает болевой  порог при невралгии тройничного  нерва и сокращает продолжительность  приступа, уменьшая возбуждение и  формирование повторных разрядов. 

Механизм миорелаксантного действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря  мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет  необычные продолжительные повторные  разряды и потенцирование в нервных  и мышечных клетках. 

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов. 

ФАРМАКОКИНЕТИКА 

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой  лекарственной формы. При в/м введение всасывание также медленное, но практически  полное – 92%. 

Фенитоин проникает  в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает  через плаценту, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям  в плазме плода. Связывание с белками 90% и более. 
 

Метаболизируется  в печени с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при  достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение  дозы может привести к непропорционально  значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и  Т1/2. 

Т1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в  плазме. 

Выводится почками  в виде метаболитов и через  кишечник. 

ПОКАЗАНИЯ 

Эпилепсия (большие  судорожные припадки). Эпилептический статус с тонико-клоническими припадками. Эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение). Желудочковые аритмии, в т.ч. при гликозидной  интоксикации или связанных с  интоксикацией трициклическими  антидепрессантами. Невралгия тройничного  нерва (в качестве средства второго  ряда или в комбинации с карбамазепином). 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ 

Для приема внутрь для  взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением  дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев  поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут  в 1 или несколько приемов. 

детям – 5 мг/кг/сут  в два приема с последующим  увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы – 4-8 мг/кг/сут. 

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости  от клинической ситуации разовая  доза может составлять 50-100 мг/кг. Для  новорождённых начальная доза также  составляет 15-20 мг/кг. 

В/м взрослым можно  вводить в разовой дозе 100-300 мг. 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ 

Со стороны ЦНС  и периферической нервной системы: 

возможны нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения  настроения, мышечная слабость, нарушения  координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или  заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко – периферическая невропатия. 

Со стороны пищеварительной  системы: возможны тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения  печени. Гиперплазия десен может  возникать в течение первых 6 месяцев  терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов  в возрасте до 23 лет. 

Со стороны системы  кроветворения: редко – тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия. 

Со стороны эндокринной  системы: возможны гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти. 

Со стороны обмена веществ: возможны нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования  высвобождения инсулина, нарушения  метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии. 

Со стороны костно-мышечной системы: возможна контрактура Дюпюитрена; редко – периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей  потребность в витамине D, или  достаточного солнечного излучения  в период лечения могут развиваться  остеомаляция, рахит. 

Аллергические реакции: редко – кожная сыпь, которая  может являться продромальным признаком  более тяжелых кожных реакций (синдром  Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный  некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная  лимфаденопатия. 

Прочие: редко –  болезнь Пейрони. 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 

Синдром Адамса-Стокса, AV блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения  функции печени и почек, сердечная  недостаточность, кахексия, порфирия, повышенная чувствительность к фенитоину. 

БЕРЕМЕННОСТЬ И  ЛАКТАЦИЯ 

Не следует применять  фенитоин при беременности, за исключением  случаев, когда польза лечения для  матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании  опухолей (включая нейробластому), расщеплении  верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности. 

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В  связи с этим применение фенитоина  у кормящей матери не рекомендуется. 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ 

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных  средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы. 

Внезапное прекращение  лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены. 

У пациентов с  эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций  повышенной чувствительности) следует  применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным  гидантоина. 

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями  функции печени, а также лицам  пожилого возраста требуется коррекция  режима дозирования. 

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в  витамине D, воздействие УФ излучения. 

При использовании  препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани. 

При острой алкогольной  интоксикации концентрация фенитоина  в плазме может повышаться, при  хроническом алкоголизме – понижаться. 

Влияние на способность  к вождению автотранспорта и управлению механизмами 

В период лечения  наблюдается замедление скорости психомоторных  реакций. Это необходимо учитывать  лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного  внимания и быстроты психомоторных  реакций. 

Фенитоин в форме  таблеток включен в Перечень ЖНВЛС. 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 

При одновременном  применении фенитоина с другими  препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление депрессий  ЦНС; с парацетамолом – повышается риск развития гепатотоксического действия. 

Препараты, при одновременном  применении с которыми возможно повышение  концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его  терапевтического действии и повышает риск развития побочных эффектов: амиодарон, противогрибковые средства (в т.ч. амфотерицин  В, флуконазол, кетоконазол, миконазол, итраконазол), хлорамфеникол, хлордиазепоксид, диазепам, дикумарол, дисульфирам, блокаторы  гистаминовых Н1-рецепторов, галотан, изониазид, метилфенидат, омепразол, эстрогены, фенотиазины, фенилбугазон, салицилаты, сукцинимиды, сульфонамиды, толбутамид, тразодон. 

Препараты, при одновременном  применении с которыми возможно понижение  концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия: карбамазепин, фолиевая кислота, резерпин, сукральфат, вигабатрин. 

Препараты, при одновременном  применении с которыми возможно повышение  или понижение концентрации фенитоина  в плазме крови: фенобарбитал, натрия вальпроат, противоопухолевые средства и некоторые антациды. При этом непредсказуемо влияние фенитоина  на концентрацию в плазме фенобарбитала, вальпроата натрия. 

Препараты, терапевтическое  действие которых изменяется при  применении фенитоина: противогрибковые средства, противоопухолевые средства, клозапин, ГКС, дикумарол, дигитоксин, циклин, фуросемид, эстрогены, гормональные контрацептивы для приема внутрь, хинидин, рифампицин, теофиллин, витамин  П.