Шпаргалка по "Медицине"

53.Особености  этиологии и патогенеза хронического  воспаления. Роль и судьба макрофагов  при хроническом воспалении. Понятие  о цитокинах. Источники, пути  активации и роль цитокинов  в развитии острого и хронического  воспаления. 

   Возбудитель персистирует в тканях или если он вызван атакой иммунной системы против конституционального аутоантигена, который не может быть радикально устранён (напр,СКВ).Хр В.- череда острых В. на фоне репарации ткани.  «Первично хроническое»- вялое течение при недостаточной интенсивности иммунного ответа и регенерации(региональные нарушения лимфообращения и гемоциркуляции (например, диабетические ангиопатии, варикозная болезнь, региональная ишемия вследствие склеротических изменений в сосудах), полигиповитаминозы, голодание, дефицит микроэлементов, особенно, цинка.Особенности: 1.мононуклеарная инфильтрация пораженных тканей лимфоцитами и макрофагами. Особенно при аутоиммунных Хр В. 2. Макрофаги пролиферируют на месте воспаления. Цитокины, выд. при макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, взаимно активируют оба вида клетокà порочный круг, поддерживающий существование воспаления. Роль:лимфокины—γ-интерферон и интерлейкин-4, активирующие МФ, которые выдел.цитокины. цитокины (ФНО,ИЛ1,6), активирующие лимфоциты и спос.превр МФ в эпителиоидные клетки, их слиянию в гигантские многоядерные клетки, 3.  Сенсибилизир. лимфоциты претерпевают клональную пролиферацию, мигрируют в очаг Хр В.,оказывают иммунные воздействия. Хр В.сопров любыми иммунопат. реакциями: иммунокомплексными, цитотоксическими (, анафилактическими, ГЗТ. Возникновение гранулём (роль цитокинов) Известно, что антитела к фактору некроза опухолей TNFα в эксперименте ингибируют образование гранулём. В центре гранулёмы очаг казеозного некроза, продукты слияния МФ — гигантские многоядерные эпителиоидные клетки Пирогова-Лангханса. Вокруг стимулированные МФ с пенистой цитоплазмой, свидетельствующей об интенсивных секреторных процессах,с персистирующими в них живыми возбудителями;перифокальное скопление активированных Т-лимфоцитов. 4.  изменение структуры органов вследствие неполной регенерации, фиброплазии и некроза. à абсцессы, рубцы, наруш. органная микроархитектура, формирование язвы. Характерно накопление регенератов (паннус при ревматоидном артрите, кондиломы при сифилисе, полипоз слизистых оболочек и т. п). Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. гликопротеидные и пептидные факторы, производятся элементами иммунной системы и взаимод. с ними — неспецифические растворимые медиаторы иммунного ответа.Известно около 40. Вырабатываются кучей клеток, активируют друг друга,имеют широкий круг частично перекрывающихся функций. ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8,интерфероны, ФНО-провоспалительные; ИЛ-2 и ИЛ-9 —стимулир. рост лимфоцитов; ИЛ-4 и ИЛ-5 -переключение синтеза классов Ig; а ИЛ-10 прекращение синтеза цитокинов,  Играют роль в хр.В, в генезе лихорадки и регуляции гемостаза, гормоноподобные эфф, развитие стресса. Медиаторы лейкоцит-лейкоцитарных взаимодействий-ИЛ.ИЛ1(Провоспалит.,индукция адгезивных молекул, эндогенный пироген, причина продромального синдрома, стимулятор стресса, активатор Т- и В-клеток, гранулоцитов, фибробластов, макрофагов. Запускает синтез ФНО, ИЛ-6,синтезируется МФ, кератиноциты, эндотелий, микроглия, гранулярные лимфоциты, В-лимфоциты, фибробласты, дендритические клетки),ИЛ6(Диф-ка В-кл, провосп,синтезируются Т- и В-кл, МФ,фибробласты, эндотелий)ИЛ8(Инициация воспаления, хемоаттрактант и активатор дегрануляции гранулоцитов и Т-лимфоцитов, ростовой фактор лимфоцитов)Интерфероны(α, β и γ.): противовир, антипролиферативный эффект на лимфоидные,соматические клетки. Противоопухолевое действие. Стимуляция НК(α, β) γ :Актив.макрофагов, индуктор экспрессии ГКГС I, II , способств. презентации антигенов.Тормозит пролиферацию тимоцитов, синтез цитокинов, IgE. Синтезируются:МФ,фибробл.ФНО: индуктор ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ. Стимулятор цитотоксичности, гранулоцитов, продукции эндогенных окислителей, апоптоза клеток, кахексия, гиперкатаболизм, индукция адгезинов, коллагеназы, прокоагулянтов, ФАТ, фиброгенеза, формирования многоядерных гигантских клеток, экспрессии ГКГС I, гранулёматоза, ангиогенеза.Синтезируется: Макрофаги, лимфоциты, мастоциты, астроциты, Т-кл. 

57.Ответ  острой фазы (преиммунный  ответ). Механизмы,  роль, медиаторы,  метаболические и  патофизиологические изменения. Продромальный синдром. Патогенез, механизмы отдельных проявлений.Ответ острой фазы формир. немедленно вслед за повреждением,связан с механизмами и участниками воспаления. При В. клетки вырабат. цитокины, сигнализируют остальным соматическим клеткам о повреждении и агрессии àлюбое вторжение в организм чужеродного агрессора и любое повреждение до выработки специфич. антител окончания селекции клонов специфич. лимфоцитов, àперестройка обмена веществ, нейроэндокринной регуляции и функций различных органов и систем,интенсифик. использования энергии, âальтерацию, потенцировать стрессорные и иммунные мех-мы защиты. Этот комплекс изменений, управляемых цитокинами - ответ острой фазы. Клинически -неспецифические проявления(общее недомогание), наблюдающиеся при очень широком круге болезней в их начальной фазе -продромальный синдром. Начало-комбинация из результатов активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и последствий системного эффекта цитокинов, выделяемых в значительных количествах при фагоцитозе и воспалении. После контакта с возбудителем происх.освобождение и совокупное действие ряда пептидовàопосредованное Pg äсинтез глобулинов острой фазы — фибриногена, СРБ, амилоида А и Р, гаптоглобина, церулоплазмина, антигемофильного глобулина, и др.(антиоксидантные антимикробные,регулирующ. гемостаз и антигемостаз,ограничение поступления Fe и Zn,в ткани-защита от МО)+ äсинтез коллагеназ и активатора плазминогенаäпродукции прокоагулянтов,молекул клеточной адгезии, синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости, мышцы освобождают протеазы. Гранулоцитыäинтенсивность р-й пентозного цикла, продукцию и секрецию эндогенных окислителей. ä миелопоэз,возникает лейкоцитоз со сдвигом влево. Усиливается Δ-волновая активность нейроновàâработосп-ти,сонливость. äпродукция АКТГ,вазопрессинаàтревога,стресс. Меняется состояние центров терморегуляции и аппетита в преоптической и передней зоне гипоталамусаàанорексия и ограничение теплоотдачи, а теплопродукция может ä. Развивается лихорадка.äкатаболизма,распад жира, гликогена и пр.âдей-я инсулиная.мышечной массы,âвыдел.Na. Главные медиаторы: ИЛ-6,ИЛ-1,ИЛ-8,ФНО-α,ΦΗΟ-β,ИФН-α, ИФН-γ,СНС и гормоны, стресса.Ил1: Протеолиз и осв. а-к-т из скелетных мышц, ä секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящахà костно-мышечно-суставными  боли:âпрод.инсулина. ФНОα(кахексин)тормохит центр голода(àкахексия), âпрод.инсулина,запуск синтеза белков острой фахы. ФНО+ИЛ1àтоксико-септический шок. ИЛ6:способств продукции всех гранулоцитов,Tr,Er,направляет нормэргический ответ острой фазы.ИЛ8: акт-я хемотаксиса,маргинации лейкоцитов, освобождение дефензинов из нейтрофилов.СНС: äпродукция и действие КА, глюкокортикоидов, вазопрессина, альдостерона, глюкагона. Ингибирование каскада:ИЛ10. Лихорадка:общий типовой пат п-с,реакция аппарата терморегуляции на пирогены,характеризующаяся врем.смещением установочной точки температурного омеостаза на >высокий уровень. Отличать от гипертермии,(которая хар-ся обезвоживанием и обессоливанием,нарушением кровообращ,гипоксией.) Лихорадку вызывают пирогенны:экзо(компоненты инф возб.липополисахарид,лейхоевые к-ты,экзо и эндотоксины;неинфекционные пирогены-фарм препараты:пирогенал,исп при пиротерапии) и эндо(цитокины). Центр теплопродукции-гипоталамус, Эффекторные влияния на теплопродукцию осущ.им через управление сократительным термогенезом (мышечная дрожь), несократительным термогенезом (интенсификация метаболизма за счёт симпатоадреналовой реакции и гиперфункции щитовидной железы). Гл.медиаторы действия пирогенов -Pg Е₁,Е₂. Pg заставляют нейроны эталонного центра терять Саàпаттерн их импульсации меняется и они повышают установочную точку температурного гомеостаза. Нормальная t воспринимается гипоталамусом, как пониженная. Активизируются симпатические центры, ограничивающие теплоотдачу и стимулирующие сократительный и несократительный термогенез.,происх стимуляция надпочечников,щитовидной железы.Это I ст. лихорадки(повышение t).II ст-стояние t, новая установочная точка достигнута. терморегуляция осущ.по механизмам, аналогичным норме. По высоте:субфебр,фебр,умерен,высок,гиперпиритическая.Исчерпание пирогеновàIIIст,падение t.Типы лихорад кривых:переходящего типа(однократно, кратвоврем),постоянного(высоко и долго),послабляющая(сут.колебания)перемежающаяся(большие размахи),возвратная(то еть то нет),истощающая(длит и большие сут колебания)неправильная(чередованяе неравномерно)Падение t:литическое(медленно),критическое(быстро).Изменения в орг: на каждый градус ät àä сердечного ритма на 8-10 ударов/мин.,äУОС,МОС.Iст:замедл дыхания, äАД, п сужение сосудов кожи и расширение сосудов внутренних органов.IIст-учащен дых,IIIст-резкое снижение сосудистого тонуса артерий.Асептические лихорадки:лучевая(облуч.гипоталамуса),пищевая(прием пищи)развив.при иммунопатологических неинфекционных процессах, аллергических реакциях, травмах и онкозаболеваниях.

35 ПАТОХИМИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ  ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО  ЯДРА

Повреждение ядерной ДНК вызывает несколько  типовых защитных реакций. Однако, каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных нарушений

Достаточно  типичным биохимическим последствием повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ-рибозилирования ДНК и ядерных белков.Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы, поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период острой адаптации к повреждению архивируются.Что же касается роли и последствий усиления поли-АДФ-рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина через поли-АДФ-рибозильные мостики. Данный [144] механизм является универсальным для всех живых клеток. Он направлен прежде всего на закрепление концов разорванной хроматиновой нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и, возможно, ограничивая хромосомные аберрации. Однако, активная работа ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению пула никотинамид-динуклеотида, вследствие чего ресинтез макроэргических соединений в клетке тормозится. При нехватке энергии пуриновые основания превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, а этот процесс сопровождается выделением супероксидных анионов. Активация поли-АДФ-рибозилирования считается важным механизмом апоптоза, а, возможно, и некробиоза..В поврежденных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально. К ним относятся: • Гены белков теплового шока (БТШ);• Немедленные гены предраннего ответа; • Антионкогены;• Гены-регуляторы программировали клеточной гибели;• Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК). Белки теплового шокаБелки теплового шока (БТШ) — многофункциональные клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых прокариотических клеток. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток — от бактериальных до человеческих.БТШ синтезируются в небольших количествах и в норме и могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе. Немедленные гены предранней реакции При повреждении клеток различных органов и тканей, вне зависимости от причин этого повреждения, происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов. Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию, в том случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов. Таким образом, работа НГПР может рассматриваться, как подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей.

АНТИОНКОГЕНЫ  Выше, при рассмотрении вопроса об антимутационных защитных механизмах клеток, мы уже упоминали об антионкогенах. Продукты антионкогенов, например, широко известного «молекулярного полицейского» — гена р53, это регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировавших клетках в стадии G₁ Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии р53 и его аналогов ведет к запуску программы апоптоза клеток с поврежденной ДНК. Белок третьей полосы (антиген стареющих клеток) Рассматривая проблему наиболее общих, неспецифических изменений в экспрессии генов, вызываемых повреждением клетки, нельзя обойти стороной представления об антигене-маркере стареющих и поврежденных клеток. Оказалось, что данная молекула является маркером, появляющимся на мембране после истечения онтогенетически отпущенного эритроцитам срока в 100 дней — то есть, в буквальном смысле, опознавательным знаком стареющих клеток Позднее и в других клеточных пулах — у стареющих тромбоцитов, лейкоцитов, а затем и у клеток некостномозгового происхождения — например, в клетках легкого и кожи, был обнаружен тот же маркер. Таким образом, данному белку была отведена роль нетканеспецифического знака, связанного с терминацией жизненного цикла клеток.Таким образом, маркер или антиген стареющих клеток оказался частью фундаментального механизма запрограммированного устранения из организма тех клеточных элементов, которые исчерпали вследствие изнашивания или повреждений свой генетический ресурс. После открытия антигена стареющих клеток можно говорить о конкретизации понятия «морфогенетическая роль фагоцитоза», Оказывается, одним из неспецифических последствий [150] повреждения клетки или ее онтогенетического старения может быть индукция специального маркера, провоцирующего запрограммированную насильственную гибель клетки путем аутофагоцитоза, а сам этот механизм дополняет запрограммированное самоубийство клеток или апоптоз. Предполагается, что в безъядерных постклеточных структурах типа эритроцитов должны существовать ультрадолгоживущие РНК маркера старения, экспрессируемые только после того, как в них произойдут с течением времени или вследствие клеточного повреждения какие-то структурные изменения. Известна роль белка третьей полосы в мембранном заякоривании элементов цитоскелета. Экспрессия белка третьей полосы может рассматриваться, как попытка улучшить захват глюкозы, который в стареющих клетках нарушается или откорректировать механизмы ионного транспорта. 

29Для  оценки хромосомного пола применяется  цитогенетическое исследование  на наличие полового хроматина. Половой хроматин или тельце Л. Барр — это материал генетически инактивированной Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом 46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или темно-красный цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра — барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина применяется для верификации хромосомного пола, диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в нейроонкологии — для прогноза пролиферативной активности некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских соматических клетках, наблюдается не универсально, а в определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто — в клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным гетерохроматином, например, в нейронах кошек — в 45% случаев). Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и ростовых потенций. Само название «половой хроматин» — одна из иллюстраций тезиса о несовершенстве [68] традиционного медицинского языка — ведь он никогда не обнаруживается именно в гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца Барр в каждой женской соматической клетке породила необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению хромосомного пола. В последнее время предложено иммунологическое определение мужского антигена, Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические расстройства). Это аномалии числа и структуры [134] хромосом. Данные нарушения кариотипа, в отличие от генных мутаций, могут быть зарегистрированы микроскопически. Только очень большие аномальные фрагменты ДНК, содержащие порядка 4 миллионов пар азотистых оснований, видны под микроскопом. Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека описана триплоидия 69ХХУ, сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом.