Лекции по фармакологии

1921 год - Бантинг и Бест вылечили экстрактом из  поджелудочной железы собаку с удаленной поджелудочной железой.

1965 год - синтез инсулина (51 аминокислота).

Проинсулин поступает  в  кровь,  обладает малой активностью (5% от активности инсулина).

       Инсулин_. -  дозируется только в ЕД.  1 ЕД = 0.04 мг кристаллического инсулина.  Концентрация в плазме в течении суток подвержена  значительным  колебаниям,  Натощак  0.4-0.8 мг/литр (15% составляет проинсулин).

       Инсулин влияет на все виды обмена. При его дефиците - в плазме большая концентрация глюкозы, но она не утилизируется - страдают все виды обмена.

Типы диабета:

    1 Спонтанный  инсулин-зависимый и инсулин-независимый

    2 Вторичный  - связан с изменениями продукции антиинсулиновых факторов (соматостатина,  гликокортикоидов). Может быть диабет беременных - изучается в курсе акушерства.

       Механизмы развития:

    1 Генетическая  предрасположенность + факторы внешней среды (возможно вирусы) = повреждение или гибель бета-клеток поджелудочной железы.

   2 Генетическая  предрасположенность  (дефицит  инсулина)  + ожирение (инсулинорезистентность)  = абсолютная или относительная недостаточность инсулина.

       Дефицит инсулина  приводит к нарушению утилизации глюкозы, возникновению гипергликемии,  нарушению поглощения глюкозы с пищей.

       Белки: уменьшение поглощения аминокислот - гипоаминоацидэмия.

       Жиры: нарушение образования  хиломикронов  -  увеличение содержания триглицеридов, угнетение липолиза.

       При большом дефиците - активация глюконеогенеза, протеолиза (и разрушения аминокислот), нарушение превращений аминокислот (все идут на образование углеводов).

       Дальше -  усиление липолиза,  увеличение содержания свободных жирных кислот,  увеличение окисления жира в печени- кетоацидоз.

       Признаки диабета:_.  увеличение сахара  в  плазме,  резкое увеличение при сахарной нагрузке, выраженная глюкозурия.

       Клинически: полиурия,  жажда, полифагия (увеличенный аппетит). Характерно белковое истощение,  нарушения микроциркуляции, нарушения зрения (ретинопатии).

                              ГОРМОНЫ часть 2

     Эндогенный инсулин  вырабатывается  со скоростью 0.5 - 1.5 ЕД в час, между приемами пищи. Колебания глюкозы и инсулина параллельны, глюкоза  служит пусковым механизмом,  проникая внутрь бета-клеток поджелудочной железы и приводя к  началу синтеза проинсулина и инсулина. В механизме синтеза инсулина выделяют 2 фазы:

       Быстрая - выброс уже синтезированного инсулина

       Медленная - усиление синтеза и секреции инсулина

    Есть 5 видов собственных инсулиновых рецепторов. При ожирении уменьшается сродство рецепторов к инсулину -  возникает инсулин-резистентный диабет.  Период полураспада инсулина = 4-5 минут. Есть антагонисты (в плазме - синальбумин). К антагонистам инсулина относятся соматостатин и глюкагон.

                         Эффекты инсулина:

                    Влияние на углеводный обмен

       1 Уменьшение содержания сахара в плазме

       2 Увеличение проникновения глюкозы через мембраны

       3 Увеличение активности гекса- и глюкокиназы в печени

       4 Снижает тормозящее действие глюкокортикоидов и  кортикотропина на гекса- и глюкокиназу.

       5 Увеличивает количество глюкозы,  поступающей в пентозный цикл

       6 Активирует  гликогенсинтетазу,  угнетает   фосфорилазу (особенно в печени).

       7 Резко угнетает глюконеогенез из пирувата

                     Влияние на жировой обмен

       1 Усиление синтеза жирных кислот в печени

       2 Увеличение скорости поглощения триглицеридов

       3 Угнетение липолиза (ингибирование липаз)

       4 Увеличение общего количества жировой клетчатки в  организме

                     Влияние на белковый обмен

       1 Усиление поглощения аминокислот тканями, особенно мышцами

       2 Усиление синтеза белка

       3 Уменьшение окисления аминокислот

                               Итог:

                   А Антикатаболическое действие

Уменьшение: гликогенолиза в печени, образования глюкозы, образования кетоновых тел, липолиза, распада белка и выхода аминокислот

                     Б Анаболическое действие

        Увеличение синтеза гликогена,  жирных кислот, глицерина, белка и аминокислот.

                   Препараты короткого действия

Инсулин регулярный, Суинсулин (получают из поджелудочной железы свиней), Актрапид, Хумулин R.

       Общая фармакокинетика:  Быстрое  начало  действия (20-30 минут) Достигает максимальной концентрации через 1-3  часа, но продолжительность действия 6-8 часов.  Вводится 1-3 раза в сутки.  Обладают местнораздражающим действием так как  их рH меньше чем pH тканей. Препараты активны, поэтому возможны передозировки, приводящие к гипогликемической коме. Симптомы комы: потеря сознания, судороги, гипотермия, нарушения функционирования сердечно-сосудистой  системы.  Кома  легко купируется введением глюкозы.

       Инсулин всегда дозируется в единицах действия. 1 ЕД способствует усвоению примерно 5-6 г сахара выделяемого с  мочой за сутки (применявшийся ранее метод определения необходимой дозы инсулина).

           Препараты средней продолжительности действия

       1 Инсулин аморфный + протамин + цинк

       2 Инсулин Семиленте

Начало через 1-1.5 часа, максимальная концентрация через 3-6 часов, продолжительность 8-10 часов.

                  Препараты длительного действия

       Суспензия инсулин-протамина, Инсулин Ленте

    Начало через 2 часа,  максимум через 8-12  часов,  длительность до 20 часов.

                Препараты сверхдлительного действия

       Ультраленте, Хумулин G

    Начало через 4 часа,  максимум через 10-16 часов, продолжительность до 30 часов.

             Синтетические антидиабетические средства

                  Производные сульфанил-мочевины

         Толбутамид (Оринад)                    6-12 часов

         Ацетогексамид (Демилор)                10-24 часа

         Толазамид (Толинад)                    10-24 часа

         Хлорпропамид (Диабеназ)                24-60 часов

       Механизм действия: стимуляция бета-клеток поэтому эффективны, когда причиной диабета является ослабление  функционирования бета-клеток (диабет пожилых). При этом:

       Увеличивается: чувствительность клеток к глюкозе, переход глюкозы внутрь клеток, синтез проинсулина и инсулина

                     чувствительность рецепторов к инсулину

       Уменьшается печеночная продукция глюкозы.

    Препараты малотоксичны,  почти  нет  побочных эффектов,  НО очень быстро развивается толерантность - до 50% больных нечувствительны к данным препаратам.

       Глибенкламид, Глюренорм  -  увеличена активность,  всасываемость, гипохолестеринэмическое действие. Эффективно при резистентности к предыдущим препаратам.

                              Побочно

       Гипогликемия, уменьшение содержания натрия,  анемии, гепатиты, аллергии.

                     Производные бигуанидинов

       Глибутид, Меформин - Не стимулируют бета-клетки, но: уменьшают:

всасываемость глюкозы, влияние антагонистов, усиливают транспорт глюкозы и утиилизацию глюкозы, угнетают инсулиназу.

    Кроме этого препараты тормозят синтез холестерина и  уменьшают массу тела.

       Препараты малотоксичны,  вызывают слабость, металлический привкус во рту, иногда - ацидоз.

                             ГЛЮКАГОН

Продуцируется альфа-клетками поджелудочной железы,  состоит 29 аминокислот. Период полураспада 6-7 минут. Способствует увеличению образования глюкозы, усиление распада гликогена. Оказывает положительное инотропное действие (но при этом резко  увеличивает  потребность миокарда в кислороде). Положительное дромотропное,  особенно в области атрио-вентрикулярного узла.  Усиливает  выброс кальция из гранулярной эндоплазматической сети - осторожно при применении  сердечных гликозидов.  Может вызвать гипогликемические состояния, кардиогенный шок.

                  ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

       1855 Т. Адисон описал бронзовую болезнь - "болезнь Адисона-Бирмера"

       1954 Филип Хэнг применил гормоны коры надпочечников  для лечения ревматизма.

       Гормоны коры надпочечников делятся на:

       Минералокортикоиды, Глюкокортикоиды, Половые гормоны.

                          Глюкокортикоиды

       Гидрокортизон, Кортизон  - образуются из холестерина под влиянием Кортикотропина, который взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток и внутри них и приводит к усилению образования простагландинов, жирных кислот и холестерина и синтезу из кортизона и гидрокортизона.

                           Классификация

       У кортизона и гидрокортизона глюкокортикоидная активность сочеталась с минералокортикоидной,  поэтому стали применять синтетические препараты.

Преднизон, Преднизолон - уменьшена  минералокортикоидная активность и увеличена глюкокортикоидная. Преднизолона гемисукцинат (для парентерального  введения), Метилпреднизолон (Урбазон).

       Дексаметазон, Триамцинолон  (Полькартен)  -  еще  больше уменьшена минералкортикоидная активность и увеличена глюкокортикоидная. Кенолон - для внутрисуставного введения

       Пекламетазон (Пекотид),  Бетаметазон (мазь), Синалар, Локакартен.

Гормоны связываются с транскортином и альбуминами (Гидрокортизон на 80% связывается с транскортином и на 20% с альбуминами). Триамценолон меньше связывается с белками плазмы. При уменьшении  количества  белков плазмы увеличивается активность и побочные эффекты глюкокортикоидов.  Тоже явление происходит у пожилых людей и истощенных. Чем больше свободных глюкокортикоидов тем больше кортикотропина задерживается печенью и выводится почками.

       У глюкокортикоидов есть собственные рецепторы на поверхности клеток  (6000-12000/клетку).  За счет репрессии и дерепрессии генов глюкокортикоиды влияют на все виды обмена.

       Белковый обмен:  увеличивается распад и уменьшается синтез белка, аминокислоты превращаются в глюкозу. Иногда, при больших концентрациях  может развиваться инсулин-резистентный диабет. В печени увеличение_. синтеза белков: структурных (увеличение веса печени,  усиление регенерации) и ферментативных (ферменты трансаминирования  и  синтеза  гликогена).

    Таким образом усиливается антитоксическая функция печени.

       Действия глюкокортикоидов:

       1 Отрицательный  азотистый баланс - в моче увеличивается количество аммиака, мочевины, мочевой кислоты, аминокислот.

       2 Гипопротеинэмия (за счет глобулинов)

       3 Гипергликемия, глюкозурия.