Лекции по фармакологии

0.2

0.2

Все препараты применяются 2 раза в сутки

Спектр противомикробной активности очень широкий, близок к цефалоспоринам 4-го поколения

                         Механизм действия

       Угнетения фермента ДНК-гиразы (отвечает  за  образование суперспирали) -  раскручивание  суперспирали (дополнительно действует на связи,  образуемые этим ферментом) - неконтролируемый рост - разрушение микробной клетки.  Препараты эффективны в отношении:

    1 Гр (-):     кишечной палочки,  клебсиеллы, протея, шигеллы, сальмонелл, энтеробактера, легионеллы, псевдомонады, гемофильной палочки, возбудителя менингита.

    2 Гр (+) - эффективность вариабельна:

    стрептококк групп А,В,С,  пневмококк - офлоксацин и ципрофлоксацин. Золотистый  и эпидермальный стафилококк - все препараты.

    3 Анаэробы (вариабельное действие):  клостридия, бактероиды

    4 Прочие: хламидия, микобактерия туберкулеза.

               Достоинства препаратов данной группы:

       1 Очень широкий спектр

       2 Хорошо проникают в органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость (особенно  при  воспалении  -  легче  в  1.5-2.0 раза).

       3 Накапливаются в макрофагах

       4 Можно вводить парэнтерально и энтерально (на 1-м этапе лечения - внутривенно, на 2-м этапе лечения - внутрь).

       5 Незначительно связываются с белками - большие концентрации активного вещества

       6 Действуют на штаммы,  резистентные к другим антибиотикам.

       7 Обладают  бактерицидным  действием - можно вводить при иммунодефиците.

       8 Можно сочетать с пенициллинами,  цефалоспоринами, аминогликозидами, клиндомицином,  эритромицином,  метронидазолом, ванкомицином.

       Вследствие этих свойств препараты относятся к антибиотикам резерва

                            Применение:

       1 Инфекции  дыхательных  путей  ("уличные" - пневмококк, микоплазма, легионелла, "госпитальные" - синегнойная палочка, энтеробактер, протей)

       2 Инфекции мочевыводящей системы (кишечная палочка, протей, энтерококк)

       3 Инфекции половой системы (хламидия,  гонококк,  уреаплазма (+ Тетрациклин)).

       4 Хирургические инфекции (аппендицит,  перитонит,  холецистит, панкреатит (внутривенно)).

       5 Остеомиелит и гнойный артрит - Ципрофлоксацин  и  Пефлоксацин

       6 Бактериальные кишечные инфекции (шигелла,  сальмонелла тифа)

                        Побочное действие(1-5%):

       1 Диспептические расстройства        2 Головная боль        3 Артралгия        4 Фотосенсибилизация кожи        5 Эозинофилия

                         Противопоказания:

       Беременность (применять по жизненным показаниям)

       Дети до 14 лет (во время созревания костей препараты накапливаются в хрящевой зоне, что приводит к нарушениям скелета)

       Эпилепсия (абсолютное противопоказание, так как препараты обладают антагонизмом ГАМК - могут вызвать судороги)

                  ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

       Трудность лечения  туберкулеза связана со свойствами туберкулезной микобактерии:

       1 Кислотоустойчивость

       2 Внутриклеточное расположение

       3 Очень быстрое развитие устойчивости при лечении

                         Принципы терапии

       1 Длительное лечение (12-24 мес)

       2 Регулярный и контролируемый прием лекарств

       3 Комбинированная терапия (одновременный прием 2-х - 3-х лекарств)

       4 Периодическая смена лекарственных препаратов

       5 Периодический  контроль  изменения  чуствительности  к  препаратам

                           Классификация

    1 Средства  первого  ряда: Применяются при впервые выявленном туберкулезе Наиболее активные лекарства   Как правило менее токсичны При монотерапии быстро развивается устойчивость

       1.1 Антибиотики        Стрептомицин, Рифампицин

       1.2 Синтетические        Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): Изониазид, Фтивазид, Салюзид, Метазид.

       Производные Этилендиимина: Этамбутол.

    2 Средства второго ряда (резервные):        Применяются при недостаточной эффективности средств первого ряда или у ранее лечившихся больных   Менее активны чем средства первого ряда НО эффективно действуют когда  развивается  устойчивость к препаратам первого ряда

       2.1 Антибиотики  Циклосерин, Канамицин, Флоримицин.

       2.2 Синтетические Производные ПАСК (парааминосалициловая кислота): Натриевая соль ПАСК, Бепаск (кальциевая соль ПАСК).

       Производные пиразинкарбоновой кислоты: Пиразинамид

       Производные тиосемикарбазона: Тиоацетазон

       Производные тиоамида изоникотиновой кислоты: Этионамид

                         Производные Гинк

             Изониазид

    Самый мощный препарат группы. Очень узкий спектр - действует только на микобактерии.

       Механизм - ингибирование образования пиридоксальфосфата, что приводит:

    1 Угнетение синтеза ДНК

    2 Нарушение синтеза некоторых аминокислот

    3 Ингибирование синтеза миколовой кислоты (является  компонентом липидной мембраны),  что приводит к уменьшению колиЧества липидов в клеточной стенке -> снижение кислотоустойчивости.

    Дополнительный механизм - конкурентный антагонизм никотиновой кислоты  (витамин  РР),  что приводит к синтезу ложного кофермента: вместо НАД синтезируется И-НАД  (изоникотинамидадениндинуклеотид).

    Начало действия через 1-4 часа.  Продолжительность 6-24 часа. Хорошо проникает в органы и ткани. По способности инактивировать препарат население делится на быстрых и  медленных инактиваторов. В средней полосе к медленным инактиваторам относится 50-60% населения. Лечение медленных инактиваторов в 2 раза эффективнее.

       Побочное действие:

    1 ЦНС: головная боль, эйфория, нарушение сна

    2 Дефицит витаминов группы В, витамина РР

    3 Диспептические расстройства

    4 Аллергические реакции

    5 Гепатотоксичность (у быстрых инактиваторов, при длительном лечении)

Препарат

Активность

Действие на внутриклеточные формы

Активность в очагах распада

Токсичность

ГИНК

++++

+

+

++

ПАСК

+

-

-

+

Стрептомицин

++

(

(

+++

Рифампицин

++++

+

+

+++

                  Этамбутол

    По активности примерно равен Изониазиду.  Хорошо всасывается, проникает внутрь клеток. Нарушает белковый синтез через угнетение синтеза РНК. Нет перекрестной устойчивости с другими препаратами. Малотоксичен

       Побочно:

    1 Аллергии

    2 Невриты зрительного нерва (2%)

       Стрептомицин

    Выпускается в  виде  Сульфата  (применяется парентерально), Хлор-кальциевого комплекса (эндолюмбально). Действие бактериостатическое. Высокая   активность  в  отношении  активно размножающихся и свободно циркулирующих.  Низкая активность в отношении  покоящихся,  не действует на находящиеся внутри клеток.  Активность в очагах казеозного распада уменьшается в  50-80  раз.  Очень  быстро развивается устойчивость (через 2 месяца монотерапии - 60% устойчивость).

       Механизм -  нарушение  синтеза  белка:  присоединяется к 30S-субъединице рибосомы и способствует  встраиванию  чужеродных аминокислот в молекулы белка.

       Побочно:

    1 Ото- и нефротоксичность

    2 Аллергии

    3 Нарушение нервно-мышечной передачи (при больших дозах)

       Рифампицин

    Широкий спектр  действия:  Гр  (+) и Гр (-) микроорганизмы, микобактерии туберкулеза и лепры.  Действует на  внутриклеточно расположенные  микроорганизмы.  Механизм  - нарушение синтеза РНК.  Обладает микостатическим или микоцидным действием (в больших концентрациях).  Быстро развивается устойчивость.

       Побочно:

    1 Нарушение функций печени (2%)

    2 Диспептические расстройства

    3 Аллергии

    4 Тератогенное или эмбриотоксическое действие в первом триместре беременности

    5 Окрашивание слез, мочи, мокроты в оранжевый цвет.

       Производные ПАСК

    Механизм: Конкурентное взаимодействие с ПАБК (парааминобензойной кислотой),  пантотеновой кислотой,  биотином. Не эффективны в очагах казеозного распада (там много ПАБК).  Хорошо проникают в органы и ткани,  через воспаленные серозные оболочки, но концентрация в очагах и кавернах невелика.

    Не действует на внутриклеточные формы.  Общая антимикробная активность минимальна. Малотоксичны. Замедляют развитие устойчивости к другим препаратам при комбинированном  лечении (Стрептомицин, ГИНК (+ замедляют инактивацию Изониазида)).

       При ситуациях, когда избыток натрия может повредить (гипертоническая болезнь) применяется Бепаск.

       Итог: Высокая избирательность  действия,  малая  токсичность, незначительное    количество   первично   устойчивых форм, медленное развитие вторичной устойчивости к  микобактериям туберкулеза.

       НО:

    1 Низкая активность

    2 Не эффективны в очагах казеозного распада и не  действуют на внутриклеточные формы.

       Побочные эффекты:

    1 Местнораздражающее действие - диспептические расстройства

    2 Аллергии - кожные реакции

    3 При  длительном  применении - антитиреоидный (зобогенный) эффект, гиповитаминоз В1,В2,С

       Циклосерин

    Высокоактивен, широкий спектр действия,  менее активен против микобактерии туберкулеза, хорошо всасывается, действует на внутриклеточные формы. Характерно относительно медленное развитие устойчивости. Механизм: угнетение синтеза клеточной стенки (пептидогликана) за счет  конкурентного  антагонизма с D-аланином. Малотоксичен.

       Побочно:

    1 Нейротоксичность (если длительно)

    2 Головная боль, головокружение

    3 Тремор