Лекции по фармакологии

justify">     Заместительной и                            Регулирующей

    При уменьшении продукции             Подбираются определенные

    собственных.                         Г и ГП

                                         в каждом конкретном случае

       В регуляции  секреции  гормонов  есть короткие и длинные отрицательные обратные связи:

Короткая - продукция гормона является механизмом,  регулирующим выработку соответствующего тропного гормона  гипофиза.На  настоящий  момент  достоверно  установлено наличие следующих тропных гормонов гипофиза: гормон роста (соматотропный гормон), пролактин, тиреотропный гормон, кортикотропин (адренокортикотропный гормон),  лютеинизирующий  гомон, фолликулстимулирующий   гормон.  Известны  следующие  релизинг-факторы (РФ) гипоталамуса: тиреотропин РФ, кортикотропин РФ,  пролактин РФ, РФ гормона роста. Выделены некоторые ингибирующие факторы гипоталамуса: для пролактина, для гормона роста.

       Длинная - уровень гормонов в плазме дополнительно влияет на секрецию РФ гипоталамуса. Еще на выработку гормонов влияют: нервная система, биологические ритмы (суточные, месячные, сезонные).

               Классификация по химической структуре

    1 Стероиды: андрогены, эстрогены,  прогестерон, глюкокортикоиды, минералкортикоиды.

    2 Белковой природы (не назначаются энтерально - разрушаются в кишечнике): инсулин, кальцитонин, парат-гормон.

    3 Производные аминокислот: тироксин, трийодтиронин.

    Гормоны не  имеют  видовой  специфичности  - поэтому многие препараты приготовлены из желез животных.

       У каждого  гормона своя органотропность и клетки-мишени. Взаимодействие гормонов с рецепторами отличается от взаимодействие нейромедиаторов с рецепторами.

       Во взаимодействии выделяется несколько фаз:

    1 Фиксация на рецепторе.

       Активный центр связывается с соответствующими  белками рецептора. Взаимодействие отличается тем, что сразу начинает действовать система вторичных посредников. Гормоны активируют аденилат-циклазу  - увеличивается концентрация цАМФ

    - происходит увеличение активности  ферментов  (протеин-киназ). Рецепторы  для гормонов есть и внутри клетки (и в ядрах клеток). При взаимодействии гормона с рецептором в ядре происходит дерепрессия  генов - начинается синтез соответствующих белков. Многие гормоны имеют оба механизма действия (при этом  для  каждого  из  механизмов - своя конфигурация  гормона).

       Общий итог  действия гормонов:  изменение метаболизма за счет синтеза белков,  гены которых ранее были репрессированы, происходит увеличение активности ферментов.

       Может быть 2 варианта регуляции:

    1 Контроль  активности  структур клетки и клеток :  быстрое развитие эффекта,  действие в малых концентрациях, НО - ограниченный функциональный резерв.

    2 Контроль количества:  большой латентный период,  действие только больших концентраций,  НО - практически неограниченный функциональный резерв.

        ГОРМОНЫ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

    Существует 2 основных гормона: тироксин и трийодтиронин. По своей структуре они являются соответственно 4- и 3- йодированными производными дитирозина.  Были открыты в 1915  году Кеделом.

       В биосинтезе выделяют несколько процессов:

    1 Биосинтез тиреоглобулина     2 Захват йода     3 Йодирование тироксина, отложение в коллоид

    4 Протеолиз коллоида     5 Секреция в кровь

       Все процессы происходят одновременно.

    Аминокислоты поступают  в  в гранулярную эндоплазматическую сеть (происходит гликозилирование),  оттуда - в  апикальную мембрану. Йод  захваченный  с  помощью активного транспорта или поступивший в клетки путем диффузии тоже направляется в апикальную мембрану клетки. В апикальной мембране под действием пероксидаз ионизированный йод переходит в  молекулярную форму.  При йодировании тирозина образуется моно- и дийодтирозин. Происходит конденсация с образованием коллоида. Одновременно происходит захват коллоида.

       Под действием тиреотропного гормона происходит эндоцитоз   - образуются  капли коллоида - в фаголизосомах капли разрушаются, образуются тироксин и трийодтиронин и секретируются в кровь.  В  процессе  разрушения коллоида образуются также моно- и дийодтирозин которые поступают обратно в коллоид.

       Эффекты тиреотропного гормона:

1 Специфическое высвобождение тироксина и трийодтиронина.

2 Усиление захвата йода (активный транспорт и диффузия)

3 Увеличение образования йодированного тирозина

4 Усиление протеолиза коллоида

5 Усиление  кровотока и  васкуляризации  щитовидной  железы, ускорение роста.

Тироксин и трийодтиронин связываются с белками плазмы (в свободном состоянии  находится  0.3%),  обладают  сравнительно большим периодом полураспада (6-7 дней).

                Эффекты тироксина и трийодтиронина:

1 Регуляция роста и развития, синтеза белка 

2 Усиление метаболизма мышц

3 Увеличение поступления кислорода в ткани

4 Стимуляция всех калий-натриевых насосов

5 Кардиоваскулярная активность:  Положительное  инотропное, увеличение чувствительности  к  катехоламинам (аритмогенное действие), увеличение количества бета-адренорецепторов.

6 Увеличение концентрации глюкозы в крови

7 Снижение жирового обмена

При гипофункции  щитовидной  железы_.  у детей наблюдается кретинизм (нарушение развития и функций ЦНС).  У взрослых - микседема (слизистый  отек)  - снижение обмена,  ослабление сердечной деятельности,  гипотермия,  ожирение.  В  пожилом возрасте микседема как правило аутоиммунного характера.

       Лечение - заместительная терапия.

    Тироидин_. -  препарат экстракта желез крупного рогатого скота.  В состав препарата входят  тироксин  и  трийодтиронин. Препарат  обладает  большим  латентным периодом (эффективен при длительном применении).  Нормализует азотистый  баланс, основной обмен, способствует снижению веса, уменьшению концентрации холестерина в крови - относится и к  противохолестериновым  средствам.  Применяется  в том числе для лечения  злокачественных опухолей щитовидной железы.

       Недостаток - большой латентный период

    Лиотиронин_. - эффект развивается быстро, препарат эффективен при толерантности к тироидину.

    Другие препараты: Тиреостом, Лиотироксин (быстрое действие, хорошо всасывается),  Тиреокомб (тироксин + трийодтиронин + йодид калия).

       Чаще наблюдается  гиперфункция щитовидной железы_. (токсический зоб или базедова болезнь). Проявления: тиреотоксикоз с разрастанием щитовидной железы и окологлазничной клетчатки (экзофтальм (пучеглазие)).

       Механизм: в  результате аутоиммунных нарушений вырабатываются антитела против рецепторов к тиреотропному  гормону.

       Клинические проявления:  резко  активирован  метаболизм,  увеличение температуры ("симптом простыни"), увеличение аппетита одновременно  с потерей веса,  тахикардия,  аритмии, вымывание кальция до остеопороза.

                Лечение - антитиреоидные средства:

    Мерказолил_. - уменьшает синтез тироксина  и  трийодтиронина, нарушает йодирование   на  стадии  моно-  и  дийодтирозина, уменьшение захвата и окисления йода (перехода из  ионизированной формы в молекулярную). К свойства препарата относятся:

       1 Большой  латентный  период (действует после исчерпания резерва коллоида)

       2 При нарушении синтеза и уменьшении концетрации в плазме гормонов щитовидной железы происходит усиленная секреция тиреотропного гормона,  который способствует усилению васку   ляризации и увеличению размеров железы -  струмогенный  эффект + разрастание окологлазничной клетчатки.

       3 Хорошо проникает через плаценту - нарушения у плода

       4 Нейтропения, агранулоциотоз

       5 При энтеральном  применении  -  диспептические   явления (тошнота и рвота)

       6 Нарушение функций печени

       Йодиды_.: Йодид калия, натрия, раствор Люголя.

    При приеме возникает избыток йода:

    1 Уменьшение  выработки тиреотропного гормона (ТТГ) и релизинг-факторов гипоталамуса.

    2 Нарушение прохождения оптимальных количеств йода в клетки железы.

Менее активны, но сочетание с Мерказолилом целесообразно - уменьшение струмогенного эффекта.

       Дийодтиронин

Неактивен, но уменьшает продукцию тиреотропного  гормона  -  применяется только в сочетании с Мерказолилом.

       Перхлорат калия

    Уменьшает захват  йода и превращения ионизированного йода в молекулярный. На синтез гормонов не  действует.  Характерно струмогенное действие,  гиперемия  железы,  применяется при толерантности или при непоказании Мерказолила в связи с его побочными эффектами.

Кортикостероиды_. - применяются  для  снятия  тиреотропных кризов: уменьшают   выработку ТТГ,  нарушают  йодирование, уменьшают выделение и секрецию тироксина.

                            Кальцитонин

    Вырабатывается парафасцикулярными С-клетками щитовидной железы. По структуре - белок, состоит из 32 аминокислот. Концентрация в плазме 100 пикограмм/литр = 0.1 мкг/мл,  у женщин - меньше. Уменьшает концентрацию кальция  в  плазме,  способствует отложению кальция в костях. НЕ влияет на всасывание и выделение кальция.  В костях тормозит остеокласты,  увеличивает количество коллагена,  увеличивает количество остеобластов, активирует окостенение,уменьшает содержание фосфора в плазме крови за счет усиления выделения его почками.

    Кальцитрин_. - применяется  внутримышечно,  дозируется  в  ЕД (единицах действия). Используется при лечении остеопорозов, труднозаживающих переломов (в сочетании с кальцием).

                       ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

                           Парат-гормон

    Белковой природы, 84 аминокислоты, антагонист кальцитонина. Способствует увеличению концентрации кальция  в  плазме  за  счет:

       1 Усиление всасывания

       2 Вымывание из костей

       3 Увеличение реабсорбции в почках

       4 Увеличение выделения фосфора

    Главное действие - на костную ткань.

    1 Ранняя фаза - выброс кальция (2-4 часа)

    2 Поздняя фаза  -  синтез  ферментов,  разрушающих  костную ткань, ингибирование  включения кальция в коллагеновый матрикс.

                          Гиперпаратиреоз

    1 Сильный остеопороз - частые  переломы  от  незначительных физических нагрузок.

    2 Гиперкальциемия: у детей - раннее закрытие родничков, отложение кальция в мягких тканях, замедление роста и развития.

Для лечения остеопороза применяются: Кальцитрин, витамин D, соли кальция.

                          Гипопаратиреоз

    Наблюдается при дефекте хирургической операции,  аутоиммунных нарушениях. При резком уменьшении кальция в плазме наблюдается спазмофилия, тетания, ляринго- и бронхоспазмы.

       Для лечения применяются Паратироидин (парат-гормон,  полученный из животных).  Препарат применяется вместе с кальцием, обладает длительным латентным периодом, вводится подкожно. 1 мл препарата соответствует 20 ЕД.

                       ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

    Поджелудочная железа выполняет экзокринную (выделяет панкреатический сок) и эндокринную (выделяет гормоны) функции.

       Альфа-клетки - выделяют глюкагон.  Его эффекты: увеличение концентрации глюкозы в крови,  усиление разрушения гликогена, уменьшение количества рецепторов к инсулину, уменьшение чувствительности в инсулину.

       Бета-клетки - выделяют инсулин.

       Гамма- и дельта-клетки - выделяют гастрин  и  соматостатин (антагонист инсулина).