Лекции по фармакологии

Дополнительное применение:  Хронические заболевания кишечника,  колиты, заболевания печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, энзимопатии, дизбактериоз.

       Опасность: потеря воды, электролитов, ферментов.

                           Классифмкация

       1 Опиоиды  центрального  действия  (Дифенилоксилат (Реасек), Лоперамид (Имодиум)).

       2 Алюминий и кальций-содержащие: Аттапульгит (Каопектат, Реабан, Неоинтестопан)

       3 Вяжущие средства: препараты висмута, Таннальбин, органические вяжущие,  Таннакомп (Таннальбин + Этакридин (антисептик))

       4 Энтеросорбенты:  активированный уголь, Полифепам, Лигносорб, Смекта  (стабилизирует слизь,  адсорбирует пепсин и соляную кислоту без увеличения объема).

       5 Холино- и спазмолитики

       Механизм: Уменьшение секреции, усиление реабсорбции воды и электролитов, уменьшение моторики, уменьшение чуствительности к действию раздражающих веществ,  уменьшение концентрации раздражающих веществ за счет адсорбции.

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБИОТИКИ

       Химиотерапевтические средства,  образуемые микроорганизмами или получаемые из других источников,  в том числе синтетические соединения  способные избирательно подавлять или угнетать жизнедеятельность микроорганизмов.

       Кроме медицины  антибиотики  широко  используются в консервной промышленности,  в сельском хозяйстве(при обработке  почв и в качестве добавок в корм скоту). При этом неизбежно возникает проблема устойчивости.

                           Устойчивость

       1.Природная (видовая) Определяется свойствами микроорганизма

       2.Приобретенная

         а) первичная (до встречи с антибиотиком)

         б) вторичная (после встречи с антибиотиком)

       В результате мутации происходит изменение генома.

    Механизмы:

    1.1 Инактивация ферментами,  синтезируемыми на основе собственной генетической информации микроорганизма.

    1.2 То же но на основе плазмидных генов

    2 Уменьшение сродства рецепторов  (участков  связывания)  к антибиотику

    3 Нарушение проникновения в клетку (особенно для  действующих на белковый синтез)

    4 Изменение продукции аутолитических ферментов

    5 Изменение  метаболизма  вплоть до включения антибиотика в метаболизм

    Принципы применения антибиотиков_.:

       1 Тщательный, бактериологически подтвержденный диагноз

       2 Назначение  антибиотиков в оптимальных дозах (назначение в малых дозах приводит к возникновению  устойчивых  форм)

       3 Длительное лечение

       4 Раннее начало лечения

       5 Комбинирование антибиотиков

       6 Рациональное использование "антибиотиков резерва"

               Основные характеристики антибиотиков

    Кислотоустойчивость (для возможности энтерального введения), Скорость всасывания (высокая)

    Скорость выведения, Пути  выделения, Сродство  к  органам, Токсическое действие (отсутствие)

       К требованиям к антибиотику относятся (кроме основных характеристик)-  удобная лекарственная форма.

     Пенициллины: природные, биосинтетические, полусинтетические.

    В состав пенициллинов входят две структурные части:  тиазолидиновое кольцо (разрушается амидазами)  и  бета-лактамное кольцо (разрушается бета-лактамазами).  При разрушении тиазолидинового кольца образуется 6-аминопенициллановая кислота, при  присоединении к ней различных радикалов образуются полусинтетические пенициллины.

       Механизм действия  пенициллинов:  нарушение синтеза клеточной стенки.

    Клеточная стенка выполняет следующие функции:

       Защита, регуляция  осмотического  давления,  постоянство формы микроорганизма.  Основное вещество клеточной стенки - полимер муреин, состоящий из муранил-пептидов. Синтез муранил-пептидов начинается со стороны цитоплазматической мембраны бактериальной клетки. На матрице 5-уридилдифосфата начинается синтез  муранил-пептида:  сначала   присоединяется N-ацетилмурамовая кислота,  затем последовательность из 4-5 аминокислот, затем - N-ацетилглюкозамин. Образующийся муранил-пептид поступает наружу, к месту сборки клеточной стенки и полимеризуется под действием транспептидаз  и  полимераз.

                      Действие пенициллинов:

       1 Угнетение транспортной функции 5-уридилдифосфата

       2 Угнетение транспептидаз и полимераз

       3 Схожесть с N-ацетилмурамовой кислотой позволяет  пенициллинам встраиваться  вместо нее в синтез,  что приводит к прекращению синтеза. Недостаток N-ацетилмурамовой кислоты и муранил-пептиды не полимеризуются. Синтез белка продолжается, а клеточная стенка не увеличивается - рост останавливается и микроорганизм переходит в форму сферопласта. Сферопласты обладают сниженной вирулентностью и  устойчивостью  и  их уничтожают защитные силы организма.

       Есть специальные каналы и  места  связывания  (защита  - уменьшение тропности пенициллинов или связывание пенициллинов с бета-лактамазами).

                       Эффект пенициллинов:

       1  Эффект бактериостатический

       2 Действует на молодые, растущие клетки

       3 Нецелесообразно  комбинировать  с  угнетающими  синтез белка

       4 Более чувствительны к пенициллинам  просто  устроенные микроорганизмы.

       Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина

       Действуют на Грамм (+) кокки:  стрептококк, стафилококк, пневмококк, но сейчас до 90 штаммов стрептококков и  стафилококков устойчивы  к  старым  пенициллинам.  Действуют  на Грамм (-): гонококк, менингококк, бледная трепонема, возбудитель сибирской язвы. Дозируются в единицах действия (ЕД). 1 ЕД = 0.4-0.6 микрограмма кристаллического препарата. Вводятся парэнтерально  (калиевую соль не вводить эндолюмбально). До 90% связывается с белками плазмы.  Начало действия через 20-30  минут и после 3-4 часов концентрация снижается ниже эффективной.  Хорошо проникает в органы и ткани, выводится почками.  Плохо  проникает через гематоэнцефалический барьер (при воспалениях - лучше).

       Недостатки:

       1 Невозможность применения энтерально (препараты  некислотоустойчивы)

       2 Малая длительность действия (применение 4-6 раз в сутки)

       3 Аллергии (широко встречаются и  интенсивные  -  делают пробу)

       4 Узкий спектр действия

       5 Наличие устойчивых форм

                   Биосинтетические пенициллины

Кислотоустойчивые: Феноксиметилпенициллин (отличается  только  кислотоустойчивостью)

Пролонгированного действия: Новокаиновая соль бензилпенициллина. Длительность действия до 12 часов, вводить только внутримышечно.

                            Бициллин-1,-3,-5:

       Бициллин-1 до 7 дней,  бициллин-3 до 6-10  дней,  бициллин-5 до 21 дня или 1 месяца. Вводятся только внутримышечно (болезненно!). Высоко активны против  спирохет,  Грамм  (+) коккам, но и устойчивость развивается быстрее.

Полусинтетические пенициллины

       Метициллин

Действует на флору устойчивую к пенициллинам, более активен.

Оксациллин

    Кислотоустойчив (можно применять внутрь),  действует на устойчивых к  пенициллину,  устойчивость  к  нему развивается медленнее.

       Диклоксациллин

    Более кислотоустойчив,  действует  а  метициллин-устойчивые стафилококки.

                  С расширенным спектром действия:

       Ампициллин_. и Амоксициллин (не синонимы)

    Действует на бактерии кишечной группы,  устойчивость развивается медленно,  действует  на стафилококки и стрептококки устойчивые к пенициллинам. Вводится парэнтерально.

       Карбенициллин_. и Азлоциллин

    Дополнительно эффективен против палочки синезеленого  гноя, вульгарного протея. Выводится на 80% с почками, остальное с желчью. Вводится парэнтерально.

       Ацидоциллин

    Преимущественно действует на Грамм (-) флору.

                         Побочное действие

       1 Аллергические реакции (перекрестно на группу)  по  интенсивности до  анафилактического  шока (чуствительность по пробе или анамнезу)

       2 Местное раздражение

       а) Для тех,  которые принимают энтерально -  глосситы  и стоматиты

       б) Для вводимых парэнтерально - вводить с раствором  новокаина

       3 Нейротоксическое действие (в больших дозах) - вызывают центральную рвоту (особенно при эндолюмбальном введении)

       4 Кардиотоксичность (при очень больших дозах -  40.000.000 ЕД)

                           ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

       Производные аминоцефалоспороновой кислоты. Похожи на пенициллины, тоже ингибируют синтез клеточной стенки. В целом сильнее пенициллинов  (сильнее  угнетают  5-уридилдифосфат, больше похожи на N-ацетилмурамовую кислоту).  Обладают  синергизмом по отношению к пенициллинам.  Характерно бактерицидное действие.

                        1 поколение

       Цефалотин (Кефлин), Цефазолин (Кефзол), Цефаледин (Цепарин), Цефалексин  (Цепарекс).  Высокая  активность  к Грамм (+), в том числе к устойчивым к  пенициллинам.  Разрушаются бета-лактамазами, но  медленнее  -  не всегда полная перекрестная устойчивость к к пенициллинам.

       Цефаледин (Цепарин)

    Активен против возбудителей:  сибирской язвы, энтерококков, вульгарного протея, не активен против Грамм (-) анаэробов и палочки синезеленого гноя.  При внутримышечном введении начало через  30  минут  и  продолжительность 7-8 часов,  при внутривенном введении начало через 10 минут и продолжительность 2 часа.  Много попадает в почки,  печень,  меньше - в легкие. Выводится через почки простой фильтрацией 90%.  Побочно: аллергии, лейкопения, нефротоксичность.

       Цефалотин (Кефлин)

    Спектр и  активность  равна предыдущему,  создается большая концентрация в плазме,  лучше проникает в органы. При внутримышечном введении  продолжительность  действия  3-4 часа.

    Хорошо проникает в плевральную  и  перитонеальную  полости, легкие, лучше, чем  Цепарин проникает через гематоэнцефалический барьер.  Побочное действие:  аллергии,  нейтропения, нефротоксичность + болезненность при введении и флебиты.

       Цефазолин (Кефзол)

Спектр тот  же + более сильное действие на Грамм (-),  продолжительность действия до 10  часов,  меньше  нефротоксичность.

       Цефалексин (Цепарекс)

Можно применять внутрь,  всасывается до 90%.  продолжительность действия 8-12 часов.  Хорошо проникает в органы, особенно много содержится в легких.

       Применение_.:

Лечение заболеваний легких,  мочевыводящих путей, местно - отитов, тонзилитов, гнойничковых заболеваний кожи, остеомиелитов (хорошо проникают).

       Побочно:

Диспептические расстройства,  нарушения желудочно-кишечного тракта (не очень выраженные), дизбактериоз, аллергии.