Лекарственные препараты

Повышение внутриклеточного транспорта глюкозы происходит за счет потенцирования действия инсулина. В то же время  тиреоидные гормоны стимулируют  расщепление инсулина, в связи с чем, например, при тиреотоксикозе имеет место постпрандиальная гипергликемия.

Сердце является одной из главных  мишеней тиреоидных гормонов. Они  оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивают  содержание и повышают чувствительность катехоламиновых рецепторов в миокарде. Очевидно, что при избытке тиреоидных гормонов развивается тахикардия, а иногда и тахисистолическая форма мерцательной аритмии.

Избыток тиреоидных гормонов оказывает преимущественно резорбтивное действие на костную систему. Кроме  того, под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется  эритропоэз, ускоряется метаболизм и  клиренс других гормонов и различных ЛС, активизируется деятельность дыхательного центра.

Во время внутриутробного  развития плода, а также в постнатальном  периоде тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в правильном формировании центральной нервной системы (ЦНС) и опорно-двигательного аппарата. Их недостаток приводит к серьезной задержке психомоторного и физического развития ребенка.

Тиреоидные гормоны  оказывают ингибирующее влияние  на синтез и секрецию ТТГ гипофизом  за счет сформированного в ходе эволюции физиологического механизма «отрицательной обратной связи».

Применение.

 Основной сферой применения тиреоидных гормонов является заместительная терапия различных форм гипотиреоза. Методом выбора в этом случае считается монотерапия левотироксином натрия. Левотироксин натрий принимают натощак, за 30 мин до еды, в одно и то же время суток (обычно утром) и, как минимум, с интервалом в 4 ч до или после приема других ЛС или витаминов.

 При манифестном  гипотиреозе у взрослых расчетная  заместительная терапия левотироксина  натрия составляет 1,6 мкг на 1 кг фактической массы тела. При субклиническом гипотиреозе расчетная заместительная доза левотироксина натрия несколько ниже – обычно 1 мкг/кг. По мере прогрессирования заболевания, приведшего к развитию субклинического гипотиреоза, доза ЛС может увеличиваться до полной заместительной (1,6-1,8 мкг/кг).

Целью заместительной терапии  первичного гипотиреоза является поддержание  уровня ТТГ в пределах 0,5-1,5 м МЕ/л. Уровень ТТГ медленно меняется после  изменения дозы левотироксин натрия, поэтому его исследует не ранее, чем через 6-8 недель. При адекватной терапии полная нормализация уровня ТТГ происходит лишь спустя 4-6 месяцев после начала лечения. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема L-T4. Интересно, что пациенты с тиреотоксикозом в анамнезе чувствуют себя лучше при назначении им несколько больших доз тиреоидных гормонов, на фоне которых уровень ТТГ составляет 0,1-0,5 мМЕ/л.

Целью заместительной терапии  вторичного гипотиреоза является поддержание  уровня свободного Т 4 , соответствующего верхней трети нормальных значений для этого показателя. Утром перед забором крови для определения свободного Т 4 левотироксин натрий принимать не следует, т.к. примерно 9 ч после приема левотироксина натрия уровень Т 4 крови оказывается значительно повышенным (на 15-20%).

Молодым пациентам с  гипотиреозом и без тяжелых сопутствующих  заболеваний можно назначить  всю расчетную дозу сразу. У пожилых  пациентов, особенно при наличии  сердечно-сосудистой патологии, дозу левотироксина натрия назначают постепенно.

Если пациент находится  в эутиреозе на фоне заместительной терапии, прием левотироксина натрия при необходимости (например, в связи  с хирургическим вмешательством) можно безболезненно отменить на 1 неделю благодаря его длительному периоду полувыведения и возобновить сразу же, как только пациент начинает пить и принимать пищу. Если терапию левотироксином натрием не удается возобновить в течение 1 недели, необходимо начать парентеральное введение тиреоидных гормонов. Обычно используют левотироксин натрий в дозе, составляющей 70-80% от принимаемой внутрь.

Переход на комбинированную  терапию можно рекомендовать  пациентам, у которых, несмотря на компенсацию  гипотиреоза на фоне монотерапии  левотироксином натрием, сохраняются  дислипидемия или симптомы гипотиреоза. При переводе пациента на комбинированную терапию дозу левотироксина натрия уменьшают на 25-50 мкг и добавляют 10-12,5 мкг лиотиронина. В итоге соотношение левотироксин натрий/лиотиронин должно примерно соответствовать физиологическому 10:1, чтобы избежать вышеописанного резкого подъема уровня Т 3 в крови.

Монотерапия гипотиреоза  лиотиронином практически никогда  не проводится.

Лечение гипотиреоидной (микседематозной) комы проводится сочетанным введением в/в тиреоидных гормонов и ГКС. В связи с отсроченным началом действия левотироксина натрия в первые сутки дополнительно вводятся лиотиронин внутрь через желудочный зонд (в/в введение лиотиронина чревато развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений).

В лечении болезни Грейвса-Базедова левотироксин натрий используется в рамках схемы «блокируй и замещай» в сочетании с тиреостатиками.

Тиреоидные гормоны (обычно левотироксин натрий) широко применяются  для супрессивной терапии – подавления секреции ТТГ (клинически значимое снижение уровня ТТГ минимум до 0,1-0,5 мМЕ/л) при различной тиреоидной патологии. Супрессия ТТГ проводится в качестве лечения узлового коллоидного и диффузного эутиреоидного зоба, для профилактики рецидивов рака щитовидной железы в послеоперационном периоде, при проведении супрессивной сцинтиграфии щитовидной железы (в случае необходимости быстро подготовить больного предпочтение отдается лиотиронину). Следует подчеркнуть, что терапия левотироксином натрия оправдана лишь при наличии коллоидного узла менее 3 см в диаметре, а ее длительность не должна превышать 12 месяцев. После отмены левотироксина натрия необходимо назначить препараты йода в физиологической дозе (150-200 мкг/сут), т.к. происходит снижение концентрации йода в тиреоцитах, что вызывает активацию пролиферации и может привести к росту узла (синдром отмены).

Тиреоидные гормоны  используют для лечения мужского и женского бесплодия лишь в том  случае, если у пациента (-ки) диагностирован гипотиреоз.

Заместительные дозы тиреоидных гормонов неэффективны для лечения ожирения. Назначение более высоких доз чревато развитием серьезных побочных эффектов, поэтому тиреоидные гормоны нельзя использовать для снижения массы тела.

 

8. Препараты  инсулина. Классификация. Механизм  действия. Влияние на обмен веществ.

Классификация по происхождению:

По происхождению различают :

 

а) природные (биосинтетические), естественные, препараты инсулинов, изготавливаемые из поджелудочных  желез крупного рогатого скота, например, инсулин ленте GPP, ультраленте МС а чаще свиней (например, актрапид, инсулрап СПП, монотард МС, семиленте и др. );

 

б) синтетические или, более точно, видоспецифические, человеческие инсулины. Эти препараты получают с помощью методов генной инженерии  путем ДНК-рекомбинантной технологии, а потому чаще всего их называют ДНК-рекомбинантными препаратами инсулина (актрапид НМ, хомофан, изофан НМ, хумулин, ультратард НМ, монотард НМ и др. ).

 

Классификация по способу очистки.

По способу очистки  и чистоте препаратов различают :

 

а) кристаллизованные (плохо  очищенные), но не хроматографированные - это большинство так называемых "традиционных" препаратов инсулина, выпускаемых ранее в нашей стране (инсулин для инъекций), но снятых с производства;

 

б) кристаллизованные  и фильтрованные через гели ("молекулярное сито") - так называемые одноили монопиковые инсулины (актрапид, инсулрап и др. );

 

в) кристаллизованные  и очищенные посредством "молекулярного  сита" и ионообменной хроматографии

 

- так называемые монокомпонентные  инсулины (актрапид МС, семиленте  МС, монотард МС, ультраленте МС).

 

Кристаллизованные, но нехроматографированные инсулины, являются как правило, препаратами  инсулинов естественного происхождения. Они содержат различные примеси  в виде молекул проинсулина, глюкагона, С-пептида (связывающего Аи В-цепи проинсулина), соматостатина и других белков. В этих препаратах содержание проинсулина составляет более 10000 частиц на миллион.

 

Высокоочищенные препараты  инсулина (путем фильтрации через  гели), называемые монопиковыми, так  как на хроматограмме виден только один пик, содержат примесей менее 3000 (от 50 до 3000), а еще более улучшенные - монокомпонентные - менее 10 частиц на миллион частиц инсулина. Монокомпонентные препараты приобретают все большее значение.

 

Классификация по скорости действия.

 

Различают пролонгированный (базальный) и короткий (пищевой) инсулины.

Пролонгированный инсулин  применяется для имитации нормальной секреции инсулина в течение суток. Для этого используют инсулины средней  продолжительности (НПХ и ленте) и длительные инсулины (гларгин, детемир).

Чтобы создать пищевые  пики, используют короткий и ультракороткий инсулины. Короткий инсулин начинает действовать через 30 минут, ультракороткие — через 10-15 минут.

Короткие (пищевые) инсулины.

Короткие инсулины делятся  на 2 группы.

1. Короткий инсулин (регулятор, растворимый)

Короткий инсулин начинает действовать при подкожном введении через 30 минут (поэтому вводят за 30-40 минут до еды), пик действия наступает  через 2 часа, исчезает из организма  через 6 часов.

Представители:

Инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) — Актрапид HМ, Биоинсулин Р, Гансулин Р, Генсулин Р, Инсуран Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр.

Инсулин растворимый (человеческий полусинтетический) — Биогулин Р, Хумодар  Р.

Инсулин растворимый (свиной монокомпонентный) — Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК.

2. Ультракороткий инсулин  (аналоговый, соответствует человеческому)

Ультракороткий инсулин  начинает действовать через 15 минут, пик через 2 часа, исчезают из организма  через 4 часа. Он более физиологичный  и его можно вводить непосредственно перед приёмом пищи (за 5-10 минут) или сразу после еды.

Представители:

Инсулин лизпро (Хумалог) — полусинтетический аналог человеческого  инсулина.

Инсулин аспарт (НовоРапид  Пенфилл, НовоРапид ФлексПен).

Инсулин глулизин (Апидра).

Пролонгированные (базальные) инсулины

Также выделяют двух видов.

1. Инсулин средней продолжительности

Начинает действовать  при подкожном введении через 1-2 часа, пик действия наступает через 6-8 часов, длительность действия составляет 10-12 часов. Обычная доза — 24 ЕД/сут в 2 приёма.

Представители:

Инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) — Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран  НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин  НПХ.

Инсулин-изофан (человеческий полусинтетический) — Биогулин Н, Хумодар Б.

Инсулин-изофан (свиной монокомпонентный) — Монодар Б, Протафан МС.

Инсулин-цинк суспензия  составная — Монотард МС.

2. Длительный инсулин

Начинает действовать  через 4-8 часов, пик действия наступает  спустя 8-18 часов, продолжительность  действия составляет 20-30 часов.

Представители:

Инсулин гларгин (Лантус) — обычная доза 12 ЕД/сут. Инсулин  гларгин не обладает выраженным пиком  действия, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью, поэтому вводится однократно. Действовать начинает уже через 1-1,5 часа. Никогда не даёт гипогликемий.

Инсулин детемир (Левемир  Пенфилл, Левемир ФлексПен) — обычная  доза 20 ЕД/сут. Поскольку обладает небольшим  пиком, суточную дозу лучше разбивать  на 2 приёма.

Смеси (профили).

Для лечения больных  сахарным диабетом 2 типа выпускают инсулины комбинированного действия (бифазные препараты), которые представляют собой готовые смеси пролонгированного и короткого инсулинов. Они обозначаются дробью, например, 25/75 (где 25% — это короткий инсулин, а 70% — это пролонгированный инсулин).

Обычно введение инсулина в виде смеси осуществляется 2 раза в день (утро и вечер), а в обед назначается препарат сульфонилмочевины 3-й генерации. Вводят микст-инсулины за 30 мин до еды (это продиктовано тем, что в состав этих препаратов входит инсулин короткого действия).

Представители:

Инсулин двухфазный (человеческий полусинтетический) — Биогулин 70/30, Хумалог микс 25, Хумодар K25.

Инсулин двухфазный (человеческий генно-инженерный) — Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3.

Инсулин аспарт двухфазный — НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен.

Механизм действия и влияние на обмен веществ.

  Инсулин является  гормоном полипептидной природы,  состоящим из 51 аминокислоты.

Действие инсулина начинается при его связывании со своим мембранным рецептором на поверхности клеток-мишеней.

Прямо или косвенно инсулин  воздействует на функции практически  всех органов или тканей организма. Однако наиболее важные мишени для  его действия – печень, мышечная и жировая ткани.

На метаболизм глюкозы  инсулин оказывает следующее  влияние: с одной стороны, стимулирует  ее поглощение (утилизацию) тканями, а  с другой – уменьшает эндогенную продукцию глюкозы, результатом  чего становится снижение уровня гликемии.

Под действием инсулина внутри клеток инсулинозависимых тканей (в т.ч. мышечной и жировой) транспортеры глюкозы GLUT-4 из цитоплазмы устремляются к клеточной мембране, где с их помощью начинается транспорт глюкозы внутрь. Так как в жировой ткани инсулин угнетает процессы липолиза, свободные жирные кислоты не образуются, и вместо них в качестве основного источника энергии клетки начинают использовать глюкозу. Помимо этого инсулин активизирует в клетках процессы гликолиза (за счет стимуляции ферментов гексокиназы и 6-фосфофруктокиназы) и синтеза гликогена (за счет стимуляции фермента гликоген-синтазы). Именно так инсулин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями.