Лекарственные препараты

Результаты контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют, что эти  ЛС оказывают гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают качество жизни и прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом.

В современных условиях с использованием аторвастатина  и розувастатина была продемонстрирована возможность стабилизации и обратного развития атроскалеротических бляшек в коронарных артериях. Результаты клинических исследований статинов последних лет продемонстрировали их эффективность и безопасность у больных артериальной гипертензией, сахарным диабетом второго типа, острым коронарным синдромом.

Классификация ингибиторов  редуктазы ГМГ-КоА основана как  на различиях статинов в химической структуре (Лекарственные средства, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так  и по времени начала использования в клинической практике (статины I-IV поколения).

 Первые статины (симвастатин, правастатин и ловастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terrens; флувастатин и аторвастатин – синтетические препараты.

Статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны; аторвастатин, розувастатин и правастатин более гидрофильны; флувастатин относительно липофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных клеток.

 

Период полувыведения  статинов не превышает 2-3 часов, за исключением  аторвастатина, и розувастатина  период полувыведения которых превышает 12 часов, что, вероятно, объясняет их более высокую эффективность по снижению холестерина и холестерина ЛПНП.

Лекарственное средство	Суточные дозы, мг
1 поколение
Ловастатин	20-80
Симвастатин	10-80
Правастатин	10-40
2 поколение
Флувастатин	20-160
Флувастатин ЭЛ (форма  с замедленным высвобождением лекарственного вещества)	80
3 поколение
Аторвастатин	10-80
4 поколение
Розувастатин (препарат находится в процессе регистрации  в России)	5-80

Механизм действия.

Статины являются ингибиторами фермента ГМГ-КоА редуктазы, ключевого  фермента синтеза холестерина. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина, печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом снижая его концентрацию в крови.

Одна из частей молекулы статинов (лактоновое кольцо) по своей  структуре схожа с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного  антагонизма молекула статина связывается  с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма холестерина ЛПНП.

Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными (нелипидными) эффектами т.е. улучшают функцию эндотелия, снижают содержание С-реактивного белка, подавляют агрегацию тромбоцитов, пролиферативную активность гладкомышечных клеток и обладают рядом других свойств, механизм которых недостаточно изучен.

Фармакологические эффекты.

Статины обладают как  липидными, так и нелипидными  эффектами.

Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего холестерина за счет холестерина  ЛПНП. В зависимости от дозы статины  снижают содержание до 65% (розувастатин в дозе 80 мг/сут). Действие статинов на содержание холестерина ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению содержания холестерина ЛПНП на 6% («правило шести»).

Эффективность разных статинов в отношении снижения содержания холестерина ЛПНП различна. При использовании  высоких доз (до 80 мг/сут) эффекты  по снижению содержания холестерина  ЛПНП у разных статинов ( аторвастатин и симвастатин , аторвастатин и флувастатин ) становятся схожими.

Влияние статинов на содержание триглицеридов и холестерина  липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от исходных значений их и, по-видимому, не зависит от дозы.

Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии обосновано, если содержание триглицеридов не превышает 4,4 ммоль/л. При этом можно добиться снижения уровня ТГ примерно на 1/3 от исходных значений. При выраженной гипертриглицеридемии (содержание триглицеридов более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой.

Влияние статинов на содержание холестерина ЛПВП еще не до конца  изучено. При использовании статинов возможно повышение содержания холестерина  ЛПВП на 6-10%.

Один из новых статинов - форма флувастатина с замедленным высвобождением лекарственного вещества - способен повышать содержание холестерина ЛПВП на 20%.

Ингибиторы редуктазы  ГМГ-КоА практически не влияют на содержание фибриногена и липопротеида а (ЛП-а), считающимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза.

Нелипидные эффекты  статинов:

1. Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа I (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1), интерлейкина-8, CD 40L, ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.
2. Антиоксидантные свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).
3. Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).
4. Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).
5. Снижение выработки фактора некроза опухоли.
6. Повышение минерализации кости.
7. Уменьшение литогенности желчи.
8. В настоящее время ведутся работы по изучению влияния статинов на показатели артериального давления и противораковую активность. Предполагается, что плейотропные эффекты статинов не связаны с их гиполипидемическим действием.

Фибраты.

Производные фиброевой  кислоты (фибраты) показаны для лечения  больных с гипертриглицеридемией, семейной комбинированной дислипидемией  и диабетической дислипидемией.

Фибраты значительно  повышают уровень ХС ЛПВП. Фибраты  весьма  

эффективно снижают  уровень подвергающихся разрушению

(ремнантных) частиц в  плазме крови при ГЛП III типа.

Из положительных эффектов фибратов следует отметить снижение уровня алиментарной дислипидемии, снижение уровня фибриногена, ЛП-а, мочевой кислоты, активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), улучшение реологических свойств крови и углеводного обмена.

Отдельные представители  этого класса ЛС замедляют прогрессирование атеросклероза у больных ИБС (безафибрат, гемфиброзил) и у больных СД 2-го типа (фенофибрат).

Лечение фенофибратом и  гемфиброзилом способствует статистически  значимому снижению сердечно-сосудистой смертности.

Производные фиброевой  кислоты классифицируются по времени  появления в клинической практике: ЛС I поколения - клофибрат (который практически не используется после получения данных о том, что он может вызывать холангиокарциному и другие злокачественные опухоли в ЖКТ (ВОЗ, 1984)), ЛС II поколения - гемфиброзил и безафибрат и ЛС III поколения - фенофибрат и ципрофибрат .

К фибратам, используемым в настоящее время относятся, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат (Липанор) и фенофибрат (Липантил 200 М, Трайкор 145), клофибрат (последний  не используется из-за высокой частоты  осложнений, прежде всего холелитиаза).

Механизм действия и фармакологические эффекты.

В рандомизированных, клинических  исследованиях фибраты сокращали  смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (примерно на 25%), однако данные не столь  обширны, как для статинов.

Фибраты являются агонистами подкласса ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пироксисом (РРАRs), внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых усиливает процессы в ядре клетки, в частности регулирующие метаболизм ЛП, синтез апобелков, окисление ЖК.

 

Реализация этих механизмов приводит к активации липопротеидлипаз плазмы и печени, ферментов, регулирующих гидролиз ХМ, ЛОНП, ЛПП, что, в свою очередь, снижает их уровень в плазме крови.

Терапия фибратами сопровождается отчетливым повышением концентрации ХС ЛВП вследствие усиления синтеза апо А-I.

Фибраты снижают уровень  ТГ на 30-50%, ХС ЛНП – на 10-15% и повышают содержание ХС ЛВП на 10-20%. Их целесообразно  назначать больным с изолированной  ГТГ (фенотипы IV) в сочетании с  низким уровнем ХС ЛВП, а также  при комбинированной ГЛП (фенотип IIb, III) в сочетании со статинами.

При уровне ТГ у пациенты выше 5.6 ммоль/л у него существует реальная опасность развития острого  панкреатита; в данной ситуации фибраты  являются препаратами выбора.

В случае изолированной  гиперхолестеринемии (ГЛП IIа типа) снижение уровня общего ХС при использовании фибратов может достигать 25%, ТГ - до 40-50%, при этом уровень ХС ЛПВП увеличивается почти на ¼.

В случае комбинированной  гиперхолестеринемии (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего ХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ - более выраженным (до 50-60%).

Применение фибратов при изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) может сопровождаться парадоксальным повышением уровня общего ХС в крови. Это происходит вследствие активации печеночной липазы, увеличивающей пул частиц ЛПНП. Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие дозы статина (флувастатин 20 мг/сут, симвастатин 10 мг/сут).

При первичных ГЛП I или V типа по классификации Фредриксона или при декомпенсированном сахарном диабете 2-го типа монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (фибрат + никотиновая кислота + препараты рыбьего жира).

Фибраты весьма эффективно снижают уровень ремнантных частиц - остатки хиломикронов и липопротеидов  очень низкой плотности (ЛПОНП), что  позволяет успешно применять  их при ГЛП III типа.

Важный гиполипидемический эффект фибратов - снижение в крови уровня алиментарных липидов, что особенно важно при лечении больных с инсулинорезистентностью и диабетической дислипидемией. Фибраты способны снижать уровень ЛП-а.

Фибраты, помимо липидемического  действия, обладают рядом плейотропных свойств, проявляя противовоспалительный, антиоксидантный и антитромботический эффекты и улучшая функцию эндотелия.

В отличие от статинов, фибраты оказывают более выраженное влияние на реологические свойства крови и фибринолиз. В наибольшей степени изучено влияние фибратов на уровень фибриногена. В частности, известно, что фенофибрат снижает уровень фибриногена на 3% у пациентов с нормальным уровнем ХС и до 23% - у больных с различными формами дислипидемии, в наибольшей степени - у больных с дислипидемией IIb типа.

Механизм влияния фибратов на уровень фибриногена остается неясным; возможно, он связан с прямым ингибированием синтеза этого белка  в печени.

Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обмены. Фенофибрат может  уменьшать проявления жирового гепатоза.

Фибраты снижают уровни ЩФ и ГГТ.

Из потенциально неблагоприятных  плейотропных эффектов фибратов следует  отметить повышение уровня гомоцистеина - дополнительного фактора риска  развития атеросклероза, что характерно для фенофибрата и безафибрата, но не для гемфиброзила.

 

 

Никотинаты.

Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В. Основными показаниями к назначению никотиновой кислоты являются гипертриглицеридемия, умеренно повышенный уровень ХС ЛПНП и гипоальфалипопротеинемия.

Никотиновая кислота (ниацин) является единственным препаратом, уменьшающим концентрацию Лп(а).

По данным исследований с применением повторной количественной ангиографии, лечение НК (в основном, в комбинированной терапии) способно замедлять развитие коронарного  атеросклероза.