Лекарственные препараты

Спирт этиловый оказывает выраженное влияние на пищеварительную систему. Так, он усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез. Это является результатом его психогенного, рефлекторного, а также прямого действия на железы. Повышение секреции желез желудка при прямом воздействии спирта этилового на слизистую оболочку связано, очевидно, с высвобождением гуморальных веществ (гастрин, гистамин). Следует учитывать, что спирт этиловый усиливает секрецию хлористоводородной кислоты. Активность пепсина при низких его концентрациях (до 10%) не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается. Начиная примерно с концентрации 20% спирт этиловый угнетает не только секрецию хлористоводородной кислоты, но и пищеварительную активность желудочного сока, что особенно выражено при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на раздражающее действие на слизистую оболочку высоких концентраций спирта этилового железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Она обволакивает поверхность желудка, а также уменьшает концентрацию спирта этилового. Меняется и моторика желудка. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.

На функцию кишечника спирт этиловый влияет мало. Очевидно, это объясняется тем, что в желудке он разбавляется и в кишечник поступает постепенно.

При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Прием спиртных напитков может привести к острому отравлению, степень которого зависит от концентрации спирта этилового в крови. Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1—2 г/л (100—200 мг%). При 3—4 г/л (300— 400 мг%) развивается выраженная интоксикация. Смертельные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500—800 мг%).

При острой интоксикации этанолом изменение функций центральной нервной системы и других органов человека является следствием воздействия на организм не столько самого алкоголя, столько его основного метаболита — ацетальдегида. Ацетальдегид увеличивает освобождение из адренергических окончаний катехоламинов, которые повышают тонус резистивных сосудов (артерий мышечного типа, артериол), вызывают тахикардию, повышают потребность миокарда и других тканей в кислороде. Показано, что ацетальдегид способен конденсироваться с некоторыми катехоламинами, в частности с дофамином, с образованием тетрагидроизохинолинов (ТГИХ). Один из ТГИХ — сальсолинол, вызывает галлюцинации, приводит к абстиненции. Конденсация ацетальдегида с серотонином приводит к образованию гармалина — ингибитора МАО, тоже являющегося сильным галлюциногеном. Интенсивное окисление этанола ведет к накоплению НАДН, НАДФН, которые могут изменить обмен катехоламинов с образованием ТГИХ, накапливающихся в нейронах мозга и действующих по типу ложных медиаторов, заменяющих катехоламины. ТГИХ способствуют высвобождению эндорфинов и сами могут активировать опиатные рецепторы, оказывая влияние на психику. Ацетальдегид нарушает функции печени, тормозя элиминацию продуктов метаболизма. Ацетальдегид тормозит окислительно-восстановительные реакции, угнетая этим окисление других веществ. В плазме крови накапливаются жирные кислоты, глицерин, пировиноградная кислота. Все это способствует накоплению кислых метаболитов, развитию метаболического ацитоза, отека легких. Часто отмечают гипокальциемию и гипогликемию, которые могут стать причиной судорог. Этанол оказывает капилляротоксический эффект, повышает агрегацию тромбоцитов. Ацетальдегид угнетает сократительную функцию миокарда.

При повторных приемах этанола может развиться физическая и психическая зависимость — алкоголизм, вариант наркомании (хроническое отравление).

Возникновение алкоголизма связано с изменением активности нейромедиаторных систем, особенно серотонинергической (в гипоталамусе снижается содержание серотонина). Адренергическая система принимает активное участие в формировании влечения к алкоголю на всех его стадиях. С помощью этой системы возникает эйфория, а также потребность к употреблению больших доз этанола. Снижается активность фермента холинэстеразы, осуществляющей разрушение ацетилхолина. При употреблении алкоголя происходит быстрая перестройка дофаминергической системы на более высокий уровень функционирования. При прекращении приема алкоголя повышение активности дофаминергической системы проявляется вегетативными расстройствами, участвуя в формировании абстинентного синдрома.

При алкоголизме возникает диспропорция нейропептидов в таламусе и стриатуме. Дефицит метэнкефалина приводит к появлению симптомов дискомфорта. Прием этанола устраняет диспропорцию нейропептидов за счет увеличения содержания метэнкефалина, но при хроническом употреблении этанола он теряет коррегирующие свойства.

Как и в генезе острого алкогольного отравления, в возникновении алкоголизма большую роль играет ацетальдегид. Он вступает в реакции конденсации с биогенными аминами — катехоламинами и серотонином,, образуя тетрагид-роизохинолины (ТГИХ) и тетрагидробетакарболины (ТБК) соответственно.

ТГИХ и ТБК способны вступать во взаимодействие с опиатными рецепторами, вызывая эйфорию и галлюцинации, являясь одной из причин возникновения зависимости к этанолу. Происходит ингибирование ортометилтрансферазы и моноаминоксидазы мозга, блокада захвата дофамина и норадреналина нервной тканью. Отмечается также снижение числа β-адренорецепторов. В результате изменения активности моноаминов в мозговой ткани может возникнуть дисфункция центральной нервной системы, наиболее тяжелой формой которой является белая горячка (спутанность сознания, бред, галлюцинации, бессонница), деградация личности.

В формировании абстинентного состояния на фоне отмены приема алкоголя большое значение имеет сочетание функциональной слабости ГАМК-ергичес-кой системы, что подтверждается снятием симптомов абстиненции ГАМК-по-зитивными препаратами: фенибутом, пирацетамом, с повышенной активностью глутаматергической системы.

Постоянное употребление алкоголя приводит к нарушению функции многих внутренних органов и тканей. Вследствие влияния на фосфолипиды клеточных мембран возрастает процент насыщенных жирных кислот при одновременном уменьшении ненасыщенных, особенно фосфатидиевой и арахидоновой кислот (источники простагландинов). Из-за снижения числа протекторных простагландинов, отвечающих за синтез муцина слизистой оболочкой, и прямого раздражающего действия этанола на слизистую желудка развивается гастрит. Кроме того, 15-20% растворы этанола резко стимулируют секрецию НС1, повышают высвобождение гистамина и гастрина. Нарушение активности многих ферментных систем желудка и кишечника приводит к ухудшению пищеварения, усвоению витаминов (особенно фолиевой кислоты, тиамина, цианокобаламина, токоферола). Под влиянием алкоголя страдает функция поджелудочной железы, вначале эндокринная (скрытый диабет), в дальнейшем часто развивается калькулезный панкреатит. У алкоголиков нередко встречается хронический панкреатит. Неблагоприятное действие этанол оказывает на печень. Нарушаются процессы окисления, в том числе и восстановленного никотинамидадениндинуклеотида, в результате чего происходит его накопление. Это направляет утилизацию ацетил-КоА на синтез жирных кислот, а не холестерина (являющегося предшественником глюкокортикоидов и половых гормонов) и не в цикл трикарбоновых кислот. Жирные кислоты накапливаются в гепатоцитах и стеатоз обнаруживают у 60—80% алкоголиков. Со стеатоза гепатоцитов начинается повреждение печени, затем развивается алкогольный гепатит (у 30-50% алкоголиков), приводящий, часто в сочетании с вирусной инфекцией (вирусы гепатита), у многих больных к циррозу печени. Острый алкогольный гепатит плохо поддается лечению и летальность от него составляет 5—20%. Из-за ограничения синтеза холестерина уменьшается синтез половых гормонов и глюкокортикоидов, что отрицательно сказывается на жизнедеятельности организма. Особенно страдает головной мозг. Для алкоголиков характерно нарушение структуры сна: удлинение периода засыпания, уменьшение фазы медленноволнового сна, уменьшение общей продолжительности сна. Длительный прием этанола снижает остроту зрения и нарушает координацию движения. Удлиняется время реакции на зрительные и слуховые раздражители. У больных с повышенной судорожной готовностью этанол может спровоцировать судороги. Нередко развивается алкогольный амнестический синдром (корсаковский синдром) — необратимые нарушения краткосрочной памяти при отсутствии поражения сенсорной сферы или алкогольная энцефалопатия (синдром Вернике) — неврологическое заболевание, сопровождающееся атаксией, офтальмоплегией, нистагмом и спутанностью сознания. Оба заболевания иногда объединяются под названием «синдром Вернике-Корсакова». На ранней стадии этого заболевания быстрый эффект оказывают большие дозы парентерально вводимого тиамина, который способствует предупреждению прогрессирования болезни.

При алкоголизме поражаются сосуды, нарушается кровоснабжение органов, особенно сердца. Капилляротоксический эффект сопровождается повышением агрегации тромбоцитов и эритроцитов, нарушением микроциркуляции, особенно в тех органах, где создаются наибольшие концентрации алкоголя (мозг, миокард). Этанол оказывает и прямое токсическое действие на сердце, снижая активность дегидрогеназ, цитохромоксидазы, количество АТФ, КФ, гликогена; вызывая торможение реакций гликолитической цепи до блока, что напоминает авитаминоз В_); активности АТФазы, способности саркоплазматического ретикулума и митохондрий связывать кальций.

Этанол поражает почки, эндокринные железы, особенно половые. Ом нарушает и функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В результате уменьшается синтез тестостерона, увеличивается секреция пролактина; происходит ускоренное превращение тестостерона в эстерон. Пролактин тормозит секрецию гонадотропинов. Все это приводит к гипогонадизму, фиминизации мужского организма, импотенции, бесплодию. Этанол может провоцировать застойные явления в предстательной железе.

Лечение алкоголизма проводится в специализированных лечебных заведениях врачами-наркологами. Обязательно используются методы дието-, психо- и фармакотерапии.

 

3. Противопаркинсонические  средства. Механизм действия. Побочные  эффекты.

 

Данная фармакотерапевтическая группа объединяет лекарственные средства, обладающие способностью устранять  или облегчать симптомы болезни  Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма. Патогенез болезни Паркинсона и ее синдромальных форм остается неясным. Однако установлено, что эти состояния сопровождаются дегенерацией нигростриарных дофаминергических нейронов и/или уменьшением содержания дофамина в стриопаллидарной системе. Целью фармакотерапии болезни Паркинсона и ее синдромальных форм является восстановление баланса между дофаминергической и холинергической нейротрансмиссией, а именно: усиление дофаминергических функций или подавление холинергической гиперактивности.

К лекарственным средствам, способным усиливать дофаминергическую  передачу в ЦНС, относятся леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО типа В и катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и др.

 

Механизм действия.

1. Средства, стимулирующие  дофаминоергическую передачу.

• Предшественник дофамина

Леводопа – непосредственный предшественник дофамина. Леводопа проникает  через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (с  помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА – декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует D2 – рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма.

• Ингибиторы моноаминоксидазы В

Селегилин, угнетая МАО  – В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергических нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что угнетая окислительный метаболизм дофамина, Селегилин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.

• Средства, повышающие выделение дофамина

Амантадин усиливает  высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в симпатическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов паркинсонизма

• Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (Агонисты дофаминовых рецепторов)

Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией D2 – рецепторов неостриатума.

 

2. Средства, угнетающие  холинергическую передачу.

Тригексифенидил – центральный  холиноблокатор, блокируя М1 – холинорецепторы  неостриатума, уменьшает симптомы паркинсонизма.

 

Побочные эффекты:

Леводопа:  Психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия.

Селегилин: Тошнота рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.

Амантадин: Возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензию, судороги.

Бромокриптин: В начале лечения возникает ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы. Развитие дискинезии.

Бипериден: Связаны с блокадой периферических М – холинорецепторов: нарушение аккомодации, сухость во рту, сердцебиение, запоры, задержка мочеиспускания. Побочные эффекты связанные с блокадой центральных М – холинорецепторов – нарушение памяти и концентрации внимания, особенно у пожилых пациентов.

 

4. Противоаритмические средства (средства, применяемые при брадиаритмиях). Особенности противоаритмического действия.

В эту группу входят средства, повышающие процессы возбудимости и проводимости в сердце, а также устраняющие тормозящее влияние на них блуждающего нерва.

1. М-холинолитические средства (атропин и др.) устраняют 
влияние блуждающего нерва на сердце и эффективны при резкой брадикардии, обусловленной его повышенной активностью. Следует быстро создать полную терапевтическую дозу этих препаратов, иначе может произойти даже усиление брадикардии из-за блокады пресинаптических М-холинорецепторов в сердце и усиление освобождения ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва.

Назначают их детям при синусовой брадикардии, синоатриальной или ат-риовентрикулярной блокадах, при интоксикации сердечными гликозидами.

2. Адреномиметические средства (адреналин и др.) возбуждают 
бета-адренорецепторы Р-клеток, увеличивают в них образование цАМФ и 
поступление кальция. В результате эти препараты повышают возбудимость 
автоматических клеток и улучшают атриовентрикулярную проводимость.

Применяют эти препараты в крайних случаях (атриовентрикулярная блокада, приступ Морганьи-Адам-Стокса), так как они значительно повышают потребность миокарда в кислороде, нарушают в нем обменные процессы.

3. Гормонопрепарат — глюкагон влияет на свои рецепторы, что приводит к повышению уровня свободного кальция в клетках сердца. В результате возрастает автоматическая активность клеток синусового узла, улучшается проведение возбуждения в атриовентрикулярном узле, исчезают различные блоки. Глюкагон имеет преимущества перед адреномиметическими средствами, так как он не повышает автоматизм желудочков и не вызывает их тахикардии и фибрилляции.

Глюкагон вводят внутривенно капельно. Эффект препарата короткий (10—15 мин) и поэтому требуется его вводить длительно (до 2-х сут).

Назначают его при брадиаритмиях, развившихся в результате передозировки бета-адреноблокаторов, сердечных гликозидов и при блоках различного происхождения. Он может устранить слабость сокращений сердца (и развивающийся из-за этого сердечно-сосудистый коллапс), возникающую при отравлении бета-блокаторами и сохранить этим жизнь ребенка.

 

5. Противоатеросклеротические  средства. Классификация. Механизм  действия. Фармакологические эффекты.

  Гиполипидемические средства (противоатеросклеротические средства) являются основой антиатеросклеротической терапии. Современные гиполипидемические ЛС делят на 4 группы: ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА), или статины, секвестранты желчных кислот, производные фиброевой кислоты, или фибраты, и препараты никотиновой кислоты. 

Классификация.

  1. Ингибиторы редуктазы  ГМГ-КоА (статины) 

  2. Производные фиброевой  кислоты (фибраты) 

  3. Никотиновая кислота  и ее производные

  4. Секвестранты желчных  кислот 

Статины

Ингибиторы редуктазы  ГМГ-КоА (статины) обратимо ингибируют активность ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС) у человека.

Статины являются основными  препаратами в лечении гиперлипопротеинемий IIa, IIb, III фенотипов. Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего холестерина за счет холестерина ЛПНП.