Лекции по фармакологии

    2. Антипсихотические

    Препараты средних и низких доз :

Препараты средних доз ( 20-50 миллиграмм ) : Локсапин, Трифтазин, Этаперазин, Тиопроперазин.

Препараты низких доз: Флопедиксол, Галоперидол,  Трифторперидол, Фторфеназил, Фемазид, Сульперид.

 

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

           ( лат " trancvilage " - делать равнодушным ).  = атарактики = анксиолитики.

       Главный эффект  - устранение страха,  психической напряженности, невротических расстройств. Применяются при язвенной болезни,  гипертонии, бронхиальной астме ( психосоматического характера  ).  Транквилизаторы  изменяют активность нейронов лимбической системы и коры головного мозга.  Функции лимбической  системы

    1. интеграция сигналов с интеро- и экстерорецепторов.

    2. подсознательная оценка этих сигналов.

       В основе невротического заболевания  -  конфликт,  когда есть 2 разных тенденции поведения. Возникают застойные очаги возбуждения в лимбической системе и коре.

       Для классических транквилизаторов характерны 3 эффекта :

       1. Анксиолитический ( противотревожный  )  -  на  уровне лимбической системы.

       2. Седативный или гипноседативный - на уровне  рострального отдела ретикулярной формации.

       3. Снижение мышечного тонуса (  нарушение  проведения  в  спинном мозге ).

    Сведения относительно систем подкрепления (  положительного и отрицательного ).

    Система награды - медиальный пучок переднего мозга (  дофаминергичексие и норадреналинэргические нейроны ).  Иннервируют лимбическую систему. Электрическое раздражение вызывает положительные эмоции.

    Система наказания - перивентрикулярная  система.  Медиаторы точно неизвестны ( предполагается,  что это - ацетилхолин и серотонин ).  Иннервация - в лимбическую систему  и  другие отделы мозга.

       Транквилизаторы растормаживают систему награды и  затормаживают систему наказания. Опасность - сильная психическая зависимость (физическая  -  незначительна).   Пациенты склонны злоупотреблять транквилизаторами.

                  Классификация транквилизаторов

       Производные :

1.Бензодиазепина - самые эффективные  1,4-дибензодиазепины, триазолобензадиазепины.

2.Пропандиола - Мепрогал

3.Амизил

4.Триоксазил

5.Альфа-блокаторы центрального действия - Пирроксан

6.Средства, влияющие на серотонинэргические рецепторы - Буспирон

7.Бета-блокаторы - антиагрессивный эффект

8.Гистаминоблокаторы - Гидроксизин ( Вистарил )

                     Дневные транквилизаторы :

               ( не имеют гипноседативного эффекта )

    Мезапам ( Медазепам ),  Грандаксин ( Тофизопам ), Буспирон, Пирроксан, Триоксазин.

       Бензодиазепамовый ряд :

       1. Препараты длительного действия ( до 3-х суток) Хлордиазепоксид, Диазепам,  Феназепам, Мезапам, Хлоразепам, Празепам, Нитразепам,  Флюразепам,  Флюнитразепам.Последние три препарата - обладают гипноседативным эффектом, применяются при неврозе,  бессоннице.  Все перечисленные препараты как правило образуют активный метаболит в организме -  нордиазепам, который  долго  выводится из организма вследствие чего не характерен синдром отмены.

       2. Препараты средней длительности действия (10-20 часов) Нозепам, Лоразепам,  Альпразолам,  Бромазепам,   Темазепам. Препараты являются анксиолитиками и снотворными,  инактиви-

    руются в печени в реакции с глюкуроновой кислотой, чаще вызывают синдром отмены.

       3. Препараты короткого действия ( 3-8 часов ) Триазолам, Мидазолам. Чаще применяются в анестезиологии для потенцирования действия общих анестетиков.  Применяются как снотворные, очень характерен синдром отмены. Являются также и анксиолитиками, но не применяются по этому эффекту.

       Бензодиазепиновые транквилизаторы  влияют на специальные бензодиазепиновые рецепторы. Эти рецепторы сконцентрированы в коре и в лимбической системе,  их там в 5 раз больше ( по плотности ),  чем в стволовых структурах. Бензодиазепиновые рецепторы  существуют у всех позвоночных, начиная с костистых рыб.

            Схема действия бензодиазепиновых рецепторов

В рецептор входят :

       а) рецептор гаммааминомасляной кислоты (ГАМК-А рецептор).

       б) сам бензодиазепиновый рецептор

       в) анионный ( хлоридный канал )

       После активации бензодиазепинового рецептора  происходит увеличение связывания  гаммааминомасляной кислоты,  вследствие этого чаще открывается хлоридный канал,  хлор входит в  клетку, что приводит к деполяризации.

                Активаторы и блокаторы рецепторов :

       Активаторы -  продукты деградации циклической формы аденозинмонофосфорной кислоты ( инозин и гипоксантин ). Эндогенный антагонист - пептид, его английская аббревиатура - DBI ( ингибитор связывания бензодиазепама ). Это вещество выделяется  при  стрессах  и отрицательных эмоциях и вызывает страх.

       Бензодиазепиновые препараты - наиболее безопасны.  Соотношение терапевтическая доза :  летальная доза = 1:1000 ( в нейронах есть система торможения ). Для сравнения это отношение для фенобарбитала = 1:40.

                      Показания к применению

       Диазепам :

       1. Неврозы  и неврозоподобные состояния ( необходимо сочетание с психотерапией ).

       2. Истерические и ипохондрические реакции

       3. Мышечные спазмы центрального происхождения

       4. Алкогольная и опиатная обстиненция

       5. Эпилептичский статус ( внутривенно)

       6. Эклампсия

                         Побочные эффекты

       Снижение мышечного тонуса, противопоказан при профессиях требующих длительного действия, Снижение остроты реакции, Лекарственная зависимость

       Синдром отдачи - отменяют 6-8 недель ( по 1/6 дозы в неделю ).  Если возникает синдром отмены - назначают ( -адреноблокаторы.

       Альпразолам ( Кассадан ) Мощный анксиолитик, высокое сродство к бензадиазепиновым рецепторам. Антидепрессивная активность. Сочетается с классическими антидепрессантами.  Менее выражен гипноседативный эффект. Показания : Лечение неврозов, депрессии, страхов.

       Мепротан ( 1961 год ) Сейчас используется редко.  Обладает седативным и противосудорожным действием, потенциирует действие общих анестетиков и снотворных. Снижает мышечный тонус.

       Амизил Пренаркозная подготовка ( снижает секрецию и спазмы ).  Обладает противокашлевым действием

       Триоксазин Мало влияет на мышечный тонус, используется при слабый невротических проявлениях

       Буспирон Механизм действия  -  активация пресинаптических рецепторов для серотонина - уменьшает выделение серотонина. Слабо связывается с  D2-дофаминовыми рецепторами - слабое антипсихотическое действие.

       Преимущества :     Не вызывает миорелаксацию     Минимальные седативные свойства

    Не потенциирует действие других депрессантов     Не вызывает эйфории и зависимости

       Гидроксидин Блокатор центральных Н1-гистаминовых рецепторов. Нет наркотического эффекта, слабый общеугнетающий эффект. Применяется в наркологии как анксиолитик,  при проведении диагностических процедур в стоматологии (уменьшает выделение слюны).

 
 
 
 
 

ПСИХОАНАЛЕПТИКИ

        Психо( моторные )стимуляторы

       Производные :

    1. Пурина                                          Кофеин

    2. Фенилалкиламинов                   Фенамин, Меридил

    3. Сиднонимина                              Сиднокарб, Сиднофен

Механизм действия

       1. Прямая активация неокортекса ( Кофеин, Теобромин )

       2. Уменьшение тормозных влияний палеокортекса на неокортекс ( производные сиднониминов, фенилалкиламинов )

       3. Увеличение активности влияний ретикулярной формации

Нейрохимический механизм

       А) Производные пуринов Кофеин долго считался ингибитором фосфодиэстеразы  -->  накопление циклической  формы  аденозинмонофосфорной кислоты. цАМФ - посредник дофаминэргческих,  адренэргических,  Холинэргических, некоторых серотонинэргических влияний,  Нейропептидных влияний. В результате - увеличение активности сосудодвигательного центра. Кофеин устраняет тормозные эффекты аденозина.

       Кофеин назначают  при переутомлениях и астенических состояниях, в качестве антинаркотичского средства для устранения токсического действия общих анестетиков и как регулятор желудочной секреции.

      Б) Группа фенилалкиламинов

    Фенамин - центральный и периферический симпатомиметик. Психомоторная стимуляция  за  счет активации дофаминэргических  структур мезолимбической и мезокортикальной системы. Увеличивает выброс серотонина. Применяется при :

       Переутомлении, астении,  латентных  или  скрытых  формах психозов. Ранее  применялся  в качестве аналептика.  Мощная эйфория, наркотик.

       В) Производные синдониминов

    Центральные адренопозитивные препараты,  в отличие от фенилалкиламинов - действуют мягче, редко вызывают бессонницу и перевозбуждение, не вызывают тахикардию и увеличение  артериального давления. Применение - тоже + антидепрессанты.

 

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

    Депрессии встречаются у 3-5% людей. Механизм депрессий : 1. Снижение  концентрации  норадреналина  и серотонина в ЦНС   2. Увеличение количества бета-2 адренорецепторов.

Задача антидепрессанта - увеличить передачу норадреналина и серотонина

Виды депрессий

    1. По клинической картине        1 Заторможенно-апатическая  2 Депрессия с элементами       ажитации ( возбуждения )

    2. По происхождению

       Эндогенные : маниакально-депрессивный психоз, старческие депрессии

       Психогенные ( реактивные ) - когда не везет в жизни

       Органические ( опухоли,  соматические и инфекционные заболевания )

                          Антидепрессанты

1. _. Трициклические Амитриптиллин ( триптизол ),  Доксепин, Имипрамин, Нортриптиллин, Дезипрамин. Ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина. Показания : эндогенные депрессии,  энурез у детей ( имипрамин ), Хронический болевой синдром, острые панические реакции, навязчивый страх ( фобии ).

2. Препараты  "  второй  генерации "_. - блокаторы захвата норадреналина и серотонина.

    Флуоксетин и  Гразадон  -  действуют на серотонинэргические рецепторы, Мапротиллин - на ад                                                                                   ренэргиеские

    Показания : эндогенные, рефрактерные и скрытые депрессии

       3. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)_. - необратимые     МАО-А - влияет на серотонин и норадреналин,  МАО-Б - разрушает дофамин.    Ингибиторы МАО влияют в основном на МАО-А

    Ниаламид, Моклобенид,  Трансамин, Индопам, Инказан, Тетриндол, Пиразидол.

       Показания :