Лекции по фармакологии

    Гуанетидин

    ( Октадин ) имеет 2 механизма действия -  резерпиноподобный + ингибирование обратного захвата норадреналина пресинаптическим окончанием = сильное  действие, но  много  побочных действий :  сильно задерживает натрий, у 100% пациентов вызывает ортостатический коллапс - применяется только в условиях стационара.  Является "средством отчаяния" при тяжелых и злокачественных формах АГ,  не поддающихся другому  лечению.

    Орнид - применяется не при АГ, а при аритмиях.

                        Альфа-адренолитики

       Неселективные ( альфа-1, альфа-2 ) не применяются, кроме Фентоламина для  кратковременного  снятия  гипертонического криза. Селективные ( альфа-1 ) - широко применяются.

       Празозин

    Монотерапия АГ  любой  степени,  комбинированное лечение АГ любой степени,  для купирования гипертонических  кризов  не применяется, так как плохо растворим. Длительность действия 8-10 часов - 2 раза в сутки.

       Побочно :

    1. У 20% ортостатическая гипотензия ( это немного ) - можно применять в амбулаторной практике

    2. Головокружение, головная боль - помогает валидол, препараты, содержащие ментол ( анальгин и амидопирин не помогают ).

                       Бета-адреноблокаторы

       Механизм :

    1. Первые  4  недели  приема основное действие - уменьшение СВ, брадикардия, по прошествии 4-х недель СВ восстанавливается ( сердце "ускользает" )

    2. После 4-х недель симпатотормозный  эффект  -  уменьшение нейрогенного сосудистого тонуса - расширение артериол.

    3. Уменьшение синтеза ренина в почках

       Применение :  монотерапия  АГ легкой степени ( стресс ), комбинированная терапия АГ любой  степени.  Не  применяется для купирования гипертонических кризов так как не соответствует механизм.

       При  бронхиальной  астме,  сахарном  диабете - применяют кардиоселективные бета-блокаторы,  если изолированная АГ  - любые.

                      Альфа и бета-блокаторы.

       Лабетамол = 1/3 активности пропранолола + 1/7-1/8 активности празозина = хороший эффект.

       Монотерапия легкой и умеренной степени АГ

       Комбинированная при АГ любой степени

       Для купирования гипертонических кризов не используется.

                  Периферические вазодилятаторы

       _. "Старые, традиционные"

            Папаверин, Эуфиллин, Ношпа, Дибазол.

       Эуфиллин - внутривенное введение при купировании  гипертонических кризов,  Ношпа  -  при спастических заболеваниях внутренних гладкомышечных органов, Дибазол - адаптоген.

       Но все  они  обладают  низкой  антигипертензивной активностью - не применяются.

       2. Новые

       Апрессин ( Гидролазин в составе Эдельфана )

    Комбинированное лечение  АГ  умеренных  и тяжелых степеней, купирование гипертонических кризов.

           Побочно :  рефлекторная тахикардия,  нарушения мозгового кровообращения, ортостатическая гипотензия, задержка натрия

       Диазоксид

Создан специально  для  купирования гипертонических кризов, применяется только внутривенно,  начало  через  2-5  минут, продолжительность 2-3 часа.

       Нитропруссид натрия - тоже

    Начало через 2-5 минут,  продолжительность 5 минут ( сверхкороткое действие ).

       Применение :

    Купирование гипертонических кризов

    Левожелудочковая сердечная  недостаточность  (  в том числе инфаркт миокарда )

    В хирургии - управляемая гипотония

       3. Антагонисты кальция

    Специфические блокаторы  кальциевых  каналов ( препятствуют  входу кальция ).

       Нифедипин и  Дилтиазем  -  наиболее  выражено влияние на  кальциевые каналы сосудистой стенки.

       Применение :

    Монотерапия АГ легкой и умеренной степени, комбинированная терапия всех степеней

    Купирование гипертонических кризов,  в том  числе  сублингвально.

       Диуретики - производные тиазидов - монотерапия.

                        СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

       Среди нарушений работы  сердца можно выделить :

    а) сердечная недостаточность и

    б) нарушения ритма

       Поэтому сердечные средства делятся на :

    а) Кардиотонические средства

    Увеличивается сила сердечных сокращений, улучшается гемодинамика.

    б) Антиаритмические средства

    Устраняют различные аритмии, действуют на проводящую систему и возбудимость сердца.

    Кардиотонические_. :

       1. Сердечные гликозиды

    Безазотистые соединения растительного происхождения

       2. Камфара

       3. Другие кардиотонические средства

    Не являются избирательными средствами,  возбуждение  ЦНС  (кордиамин ), воздействие на нейромедиаторы ( Адреналин ).

       Наперстянка_. ( Дигиталис )

    Открыта в 1543 году Л.  Фуксом. Ввел в применение 1785 году В. Визарер.  Он описал ее основные свойства как мочегонные. Позже она была изучена Боткиным в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.

       Строфант

    Молекула состоит из 2-х частей : гликона и агликона, в состав агликона  входит  лактонное кольцо. Гликон ( сахаристая часть ) отвечает за :

       Растворимость, транспорт через клеточные мембраны, тропность к белкам, скорость выведения.

       Агликон определяет кардиотонический эффект, по структуре напоминает стероидные  гормоны.  Разрыв  лактонного  кольца уменьшает или  устраняет кардиотоническое действие гликозида. Этой структурой определяются и некоторые  минералкортикоидные свойства  строфанта.  В  зависимости  от количества  сахаристых частей молекулы сердечные гликозиды  разделяются на монозиды,  диозиды, .. и так далее ( не более 5 сахарис тых частей ).

       Раньше_. сердечные гликозиды разделяли на 2 группы :

1. Препараты для лечения хронической сердечной  недоста точности ("группа Наперстянки" )

       2. Препараты для лечения острой сердечной недостаточнос ти ( "группа Строфанта" )

    Но с появлением чистых гликозидов ( вторичных и третичных ) препараты наперстянки применяются и для лечения острой сердечной недостаточности.

       Сейчас_. классификация по заряженности молекулы.

       1. Полярные

    Производные Строфантина : Коргликон

    Хорошо растворимы,  менее липофильные,  плохо всасываются в желудочнокишечном тракте,  почти  не  связываются с белками плазмы, назначаются внутривенно,  применяются  для  лечения обострения или острой сердечной недостаточности.

       2. Неполярные

    Пример препарата : Дигитоксин, все свойства противоположны, принимают энтерально,  используются для лечения хронической  сердечной недостаточности.

       3. Относительно полярные

    Пример препарата : Дигоксин ( Изоланид ), все свойства промежуточны, используются для лечения и острой и  хронической сердечной недостаточности.

                             Механизм

       Общий для всех, 5 основных действий :

    1. Положительное инотропное        увеличение силы сердечных сокращений

    2. Положительное тонотропное        увеличение тонуса миокарда

    3. Отрицательное хронотропное        уменьшение частоты сердечных сокращений

    4. Отрицательное дромотропное        нарушение проведения импульса

    5. Положительное батмотропное        увеличение возбудимости, нарушения ритма

    Лечебными эффектами являются 1,2 и 3  действия,  4  и  5  -     признаки передозировки.

                    1. Положительное инотропное

Увеличение силы  сердечных  сокращений -  результат прямого действия на  кардиомиоциты  (  проверено  на  изолированном  сердце ). Сердечные гликозиды взаимодействуют с собственными рецепторами, они есть в сердце и ЦНС. При взаимодействии открываются кальциевые и натриевые каналы.

                  Нормальное сокращение миокарда

       Этапы :

       1. Мембранного электрогенеза

       2. Сопряжения мембранного электрогенеза с биохимическими   процессами

       3. Непосредственной биохимии образования актомиозинового   комплекса

       4. Энергообеспечение.

Потенциал действия передается неидентифицированными системами внутрь клетки :

       а) Выброс  кальция  из  саркоплазматического ретикулума.

       б) Увеличивается вход кальция в клетку через  кальциевые каналы,  включается  кальций-натриевый насос ( уменьшающий  выход кальция ).

       в) Резко увеличивается концентрация кальция внутри клет ки.

       Под влиянием  кальция неактивный глобулярный актин переходит в фибриллярную форму. Этому переходу препятствуют ионы калия.  Меромиозные  отростки  на миозине при сокращении  связываются с миозиновыми рецепторами на  актине, движение происходит путем  относительного  смещения миозина и актина друг относительно друга, катализатором этой реакции является тропомиозин,  который исходно закрывает рецепторы на актине. Кальций взаимодействует с активной группой  тропомиозина (  тропонином  )  - открываются рецепторы - происходит гребущее движение.

       Энергия :  миозин разрушает АТФ  -  кальций  увеличивает АТФ-азную активность миозина.  Энергетические  субстраты  -    АТФ, АДФ, креатин-фосфат. Кальций увеличивает оборот АТФ.

               Гликозиды воздействуют на все этапы_. :

       1. Лактонное  кольцо  блокирует  ферменты с SH-группой в калий-натриевом насосе - он работает медленнее -  ионы  ка лия, которые уже вышли не возвращаются - гипокалиегистия.

       2. Увеличивается выброс ионов кальция.

    Увеличивается количество кальция, входящее через кальциевые каналы. Нарушение функционирование калий-натриевого  насоса  - задержка  выхода кальция - еще больше увеличивается кальциевый "залп".  Увеличенная концентрация кальция и дефицит калия приводят к ускорению образования фибриллярного актина  из глобулярного. Увеличение содержания кальция :

       Увеличение скорости взаимодействия его с актином - ускорение открытия рецепторов на актине.

       Ускорение взаимодействия  миозина  с  АТФ  +  увеличение АТФ-азной активности миозина приводит к ускорению  движения - ускорение  расщепления АТФ ( увеличение энергообеспечения).

       Гликозиды :

    1. Блокируют активный транспорт катехоламинов  к  сердцу  -  уменьшение  их  содержания  в тканях - их больше в активной  форме

    2. Перераспределение натрия и калия

    Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума  -  инотропный эффект.