Лекции по фармакологии

    3. Уменьшение фактора расслабления ( не идентифицирован )  Выброс кальция из ретикулума.

                   Общий итог влияния на обмен.

       Содержание гликогена - уменьшается, содержание   лактата - уменьшается, потребление глюкозы  - уменьшается,  потребление жирных кислот - увеличивается, обмен АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, содержание АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается,  потребление кислорода уменьшается или не изменяется

    В результате не только увеличивается работа,  но и увеличивается энергетический обмен, не приводя к дефициту кислорода и увеличению потребления глюкозы.

       2. Отрицательное хронотропное (в основе лежит инотропное действие).

    Брадикардия из-за включения блуждающего нерва :

       а) синокардиальный эффект

    Если увеличивается  работа  сердца - увеличивается давление - начинают реагировать барорецепторы синоаортальной зоны  -  импульсы идут  в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

       б) кардиокардиальный эффект

    При увеличении силы сокращения происходит и  более  сильное  сжатие -  реагируют специальные рецепторы,  расположенные в  самом миокарде - импульсы в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.

       Сердечная недостаточность сопровождается застоем  в  венозной системе,  особенно в устьях полых вен ( там есть рецепторы ). Чем больше застой - тем больше влияние на симпатические центры - увеличение частоты сокращений.  Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и  устраняют  застой.

       Дополнительно,  при   воздействии  сердечных  гликозидов уменьшается гипоксия ( которая снижает критический  уровень деполяризации синусового  узла  ) - медленнее возникают потенциалы действия - уменьшается частота сердечных  сокраще ний.

                  Суммарно :

    Увеличиваются :

    коэффициент полезного  действия,  ударный  объем,  насосная функция сердца, коронарный кровоток, минутный объем крови (не смотря  на  замедление частоты сокращений ),  циркуляция крови, давление, скорость кровотока, мочеотделение ( увеличивается почечный  кровоток ) - снижается объем циркулирующей крови.

    Уменьшаются :

    период достижения максимального напряжения, остаточный объем, венозное  давление ( + увеличивается тонус вен ),  портальная гипертензия, застой крови в тканях - исчезают отеки.

Параметры

Полярные

Неполярные

Получают из

Наперстянки, Горицвета

Строфанта, Ландыша

Активность

1000 - 4000 КЕД

8000 - 11000

Кумуляция

выражена

не выражена

Эффект

через 30-50 минут

2-5 минут

Энтеральный коэффициент

= 1

менее 0,1 - 0,2

 

Квота элиминации 7-20 %

более 50 %

( доля выведения )             Полярные не связываются с белками - быстрый и сильный эффект и быстрая элиминация через почки

    КЕД -  кошачья единица действия - количество препарата достаточное для того,  чтобы вызвать  остановку сердца у кошки  в систолу.

       Препараты наперстянки связываются до 80%  -  циркулируют  по энтеропеченочному кругу :

       Желудочно-кишечный тракт - печень - с желчью в ЖКТ  -  в   печень и так далее.

       Сравнительная характеристика препаратов Наперстянки :

 

Дигоксин

Дигитоксин

Всасывается

60 - 80 %

до 100 %

Связывается с белками

25 %

90 - 98 %

Разрушается в печени

70%  (30 %  выводится в неизменном виде)

100%

Энтеропеченочная циркуляция

6 - 8 %, до 10 %

до 50 %

Период полужизни в плазме

24 - 48 часов

до 5 дней

Терапевтическая концентрация

0,5 - 2,0 наног/мл

20-35 нг/мл

Активность

4000 - 5000

1500 - 2000

Время максимального эффекта

4-6 часов

6-12 часов

Длительность действия после отмены

до недели

до 18-20 дней

Недостаток сердечных глликозидов - очень маленькая терапевтическая широта

Субтерапевтическая доза

0.8

20

Терапевтическая

0.9-2.0

20-35

Токсическая

3.0

45-50

                           Интоксикация

       Резко выраженная брадикардия с появлением  дромотропного действия ( атрио-вентрикулярная задержка ).

       1. Уменьшение концентрации калия - нарушение проведения

       2. Блок SH-групп ферментов - нарушение проведения

       3. Увеличение  интервала PQ ( или полный атрио-вентрикулярный блок ) - должно насторожить ( токсическое действие ).

       Если доза еще увеличена - проявляется батмотропное действие

       1. Увеличение  входа  кальция  - более крутое нарастание  деполяризации

       2. Уменьшение  калия - снижение уровня критической деполяризации

       3. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости

       Все это приводит к тому,  что желудочки начинают  сокращаться независимо  от предсердий - явная гликозидная интоксикация - требует специального   лечения :  препараты калия, комплексоны, связывающие  кальций  (  магниевая и натриевая соли ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислоты  ),  донаторы SH-групп,на западе  -  введение  антител к Дигиталису ( Наперстянке ).

                             Побочно :

1. Тошнота и рвота,  в том числе при парентеральном введении  (  центральное действие - рецепторы в рвотном центре).

2. Нарушения зрения, ксантопсия ( видение всего в желтом свете ).

3. Головные боли, головокружение

4. Нейротоксические нарушения до делириев    Исчезают только при отмене препаратов

    Факторы увеличивающие чувствительность к сердечным гликозидам

       1 Пожилой возраст

       2 Выраженная сердечная недостаточность ( поздняя стадия )

       3 Легочная недостаточность, гипоксия

       4 Почечная недостаточность

       5 Электролитные нарушения ( особенно гипокалиемия )

       6 Нарушения кислотно-основного состояния ( поэтому  комбинируют с диуретиками )

                              Камфара

       Эффект слабее сердечных гликозидов,  является препаратом выбора при легочной недостаточности ( рефлекторная стимуляция дыхания  ),  является поверхностно-активным веществом -  вытесняет токсины.

       Недостатки :

    Масляный раствор - поэтому вводится подкожно -  болезненно, медленно развивается  эффект  - применяется  поэтому не при чрезвычайных состояниях.

                              Другие

       Не должны применяться. Увеличивают работу сердца на 20%, но  при этом в 5-7 раз увеличивают потребление сердцем кислорода. Применяются при кардиогенном шоке - Дофамин. Стимулирует сердце + расширяет сосуды, Добутамин более эффективен ( селективный бета-1 миметик ).

ГИПЕРКАЛИЭМИЯ

       1. Заболевания почек        Секретируются в дистальных канальцах. Калий-сберегающего

    механизма нет.

       2. Дефицит альдостерона

       3. Передозировка К-препаратов.

       Для синтеза белка и гликогена требуется достаточно большое количество  калия.

    Изменение поверхностного потенциала клетки,  изменения  активности миокарда,  нарушения  проводимости  с переходом на  самостоятельный ритм,  прекращение  возбудимости   миокарда вследствие невозможности возникновения клеточного потенциала.

                           ГИПОКАЛИЭМИЯ

       Операции на ЖКТ,  поносы,  рвоты, уменьшение потребления калия, применение ионообменных веществ,  ацидоз,  алкалоз (не компенсированный в течении 5-6 дней ).

Уменьшение мышечной активности,  уменьшение проводимости и возбудимости мышечной ткани.

                     Регуляция обмена кальция

       Паратгормон - задержка кальция в крови ( увеличение  реабсорбции кальция в почках ).

       Витамин В3 - транспорт кальция из кишечника  в  кость  (оссификация кости ).

       Кальцитонин - поступление кальция из крови в кость.

                   ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

                        Общая фармакология

Поляризация цитоплазматической  мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов,  которые страдают при ишемии  - аритмии.

                        Автоматизм

    Частота может быть изменена при :

1) ускорение диастолической деполяризации

2) уменьшение порогового потенциала

3) изменение потенциала покоя

Механизм аритмии как объект фармакологического действия

    а) изменение проведения импульса

    б) изменения генерации импульса

    в) сочетание а) и б)

       Изменение нормального автоматизма. Появление эктопического очага.Ранняя или поздняя следовая деполяризация.Замедление быстрых ответов.  Появление медленных ответов. Механизм re entry ( круг возбуждения - повторное сокращение -  желудочковая тахикардия ).

       Аритмогенным действием обладают :

       Катехоламины, симпатомиметики,  холинолитики,  изменение кислотно-основного равновесия, некоторые общие анестетики (циклопропан ),  ксантин, эуфиллин, тиреоидные гормоны, ишемия и воспаления сердца.

Классификация

       1 Блокаторы натриевых каналов

         группа А:  умеренное угнетение фазы 0, замедление проведения импульса, ускорение реполяризации (Хинидин, Новокаинамид, дезоксипирамид)

         группа В:  минимальное  угнетение  0 фазы и замедление деполяризации, уменьшение  проведения  (Лидокаин,  Дофенин, Мексилетин)

   группа С:  выраженное угнетение  0 фазы,  и замедление проведения (Пропафенон (Ритмонорм,Пропанорм))

        2 Блокаторы бета-2 адренорецепторов (Обзидан)

       3 Блокаторы калиевых каналов: Орнид, Амиодарон, Сотакол

       4 Блокаторы кальциевых каналов: Верапамил, Дилтиазем.

    Основные механизмы действия противоаритмических средств.