Лекции по фармакологии

            Сравнительное описание некоторых препаратов

       Гидрокарбонат натрия

    Снижает кислотность желудочного сока до 8.3, что приводит к нарушению секреции.  Остаток гидрокарбоната натрия проходит в двенадцатиперстную кишку,  где вместе с секретируемым там гидрокарбонатом натрия (который в норме нейтрализуется кислым химусом) всасывается в кровь и  приводит  к  системному алкалозу. В  желудке,  при реакции нейтрализации выделяется углекислый газ, который раздражает стенку желудка. Это приводит к усилению секреции соляной кислоты и желудочного сока.

       Оксид магния

Снижает кислотность незначительно,  углекислый газ не образуется. Образуется хлорид магния, который может нейтрализо    вать гидрокарбонат натрия в двенадцатиперстной кишке. В целом препарат действует более длительно.

       Гидроксид алюминия

При растворении водой образуется гель,  который адсорбирует желудочный сок.  Кислотность останавливается на уровне рН=3. В двенадцатиперстной кишке соляная кислота выходит из состава геля и нейтрализует гидрокарбонат натрия.

                     Общие действия препаратов

       1 Нейтрализация соляной кислоты

       2 Адсорбция пепсина          1 и 2 - уменьшение пептической активности

       3 Обволакивающее действие

       4 Активация синтеза простагландинов

       5 Усиление секреции слизи.  3,4 и 5 - протективные действия (их значение обсуждается)

                         Клинический эффект

       Исчезают изжога и  тяжесть,  уменьшаются  боль  и  спазм привратника,  улучшается моторика, улучшается общее состояние пациента,  может увеличиваться скорость заживления  дефектов стенки желудка.

                   Применение антацидных средств

       1 Острый  и хронический гастрит в фазе обострения (с повышенной и нормальной секрецией)        2 Эзофагит, рефлюкс-эзофагит        3 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы    4 Дуоденит        5 Комплексная терапия язвы желудка        6 Синдром неязвенной диспепсии (погрешности в диете, лекарства, раздражающие слизистую оболочку желудка)  7 Профилактика стрессорных язв при интенсивной терапии в  послеоперационном периоде

    Период полувыведения = 20 минутам (максимум 30-40 минут, до 1 часа).

                  Методы пролонгирования эффекта:

       1 Увеличение дозы (сейчас как правило не применяется)

       2 Прием  после еды (через 1 час (на высоте секреции) или 3 - 3.5 часа (при выведении  пищи  из  желудка)).  При  этом достигается:

         а) потенцирование эффекта "пищевого антацида"

         б) замедление эвакуации препарата

       3 Сочетание с антисекреторными препаратами.

                         Побочное действие

       1 Проблемы со стулом. Алюминий и кальций-содержащие препараты - могут приводить к запорам, магний-содержащие - могут вызывать поносы.

       2 Средства,  содержащие магний, кальций, алюминий могут связывать многие  препараты:   холинолитики,   фенотиазиды, пропранолол, хинидин и другие поэтому необходимо разбить во времени их прием.

       3 Молочно-щелочной   синдром  (при  одновременном приеме большого количества карбоната кальция и молока). Увеличивается  концентрация  кальция  в  плазме крови -> уменьшается продукция парат-гормона -> уменьшается экскреция   фосфатов ->  кальциноз -> нефротоксический  ффект -> почечная недостаточность.

4 При  длительном  употреблении  больших доз препаратов, содержащих алюминий и магний может вызвать интоксикацию.

                   1.2 Антисекреторные средства

              Механизм действия гормонов и медиаторов

       _ Простагландин Е и гистамин.

       При связи их с рецепторами активируется G-белок -> активируется аденилатциклаза  -> АТФ превращается в цАМФ -> активируется протеин-киназа и фосфорилирует белки, что приводит к  уменьшению  активности  протонной  помпы (закачивает внутрь клетки калий в обмен на  протоны  водорода,  которые выделяются в просвет желудочной железы).

       2 Гастрин и  ацетилхолин_.  через  рецепторно-активируемые кальциевые каналы  увеличивают вход кальция в клетку,  что  приводит к активации протеин-киназы и уменьшению активности  протонной помпы.

             1.2.1 Препараты, связывающиеся с рецепторами

              1.2.1.1 Гистаминоблокаторы второго типа (блокируют Н2-гистаминовые рецепторы)

       Препараты 1  поколения: Циметидин  (Гистадил,  Беломет) Применяется в дозе 1 г/сутки

       Препараты 2 поколения:  Ранитидин  0.3 г/сутки

       Препараты 3 поколения:  Фамотидин (Гастер)  0.04  г/сутки

                               Роксатидин (Алтат)  0.15  г/сутки

       Биодоступность удовлетворительная (> 50%) -> применяются  энтерально.

                   Терапевтические концентрации

       Циметидин 0.8 мкг/мл        Ранитидин 0.1 мкг/мл

                       Период полувыведения

       Циметидин        2 часа        Ранитидин        2 часа        Фамотидин        3.8 часа

    Проявляется классическая зависимость доза/эффект

              Побочные эффекты препаратов 1 поколения

       1 При  длительном применении циметидин может взаимодействовать с другими препаратами

       2 Отдельные случаи расстройства мужской половой сферы

       У препаратов 2 и 3 поколения подобных побочных  эффектов  нет

                       1.2.1.2 Холинолитики

       Пирензепин

Гастроселективный антимускариновый   препарат   длительного действия (применяется  2  раза в сутки).  Более избирателен чем Атропин -> меньше побочных эффектов.  Из-за относительности избирательного  действия  при  длительном  применении возможны побочные эффекты:  сухость во рту,  глаукома,  задержка мочи

    1.2.1.3 Антигастриновых препаратов нет

                     Блокаторы протонной помпы

    Омепрадол

       Самый сильный препарат,  селективен. В таблетках - неактивный препарат, активируется в кислой среде - следовательно только в желудке. Активная форма препарата связывается с тиоловыми группами ферментов протонной помпы.

            Вспомогательные антисекреторные препараты

       1 Простагландины

       2 Опиоидные

       Даларгин_. - (препарат без центрального эффекта)

                            Применение

       а) предупреждение дистрофических изменений ЖКТ

       б) уменьшение секреции соляной кислоты

       в) Нормализация микроциркуляции и лимфотока

       г) ускорение регенерации

       д) увеличение секреции слизи

       е) уменьшение концентрации адренокортикотропного гормона  и гликокортикоидов в крови

       Побочное действие - гипотония

       3 Блокаторы кальциевых каналов - меньший эффект, но применяется при формах, резистентных к гистамину и ацетилхолину

       4 Ингибиторы карбоангидразы. Диакарб уменьшение образования и секреции протонов  водорода

СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

                           (продолжение)

       Система защиты эпителия состоит из нескольких этапов:

       1 Слизисто-бикарбонатный барьер

       2 Поверхностный фосфолипидный барьер

       3 Секреция простагландинов

       4 Миграция клеток

       5 Хорошо развитое кровоснабжение

       Препараты делятся на гастропротективные  (сами  защищают слизистую желудка)  и  увеличивающих защитные свойства слизистой.

       Карбеноксолон_. (биогастрон, дуогастрон)

       В его основе - корень Солодки,  по  структуре  похож  на альдостерон. Эффекты:

основные

       1 Увеличение активности мукоцитов

       2 Увеличение толщины защитного слоя

       3 Увеличение вязкости слизи и ее способности к адгезии

дополнительные

       4 Уменьшение активности пепсиногена

       5 Улучшение микроциркуляции

       6 Уменьшение разрушения простагландинов

                      Эффекты простагландинов

       1 Увеличение секреции слизи

       2 Стабилизация слизистого барьера

       3 Увеличение секреции бикарбонатов

       4 Улучшение микроциркуляции (наиболее важно)

       5 Уменьшение проницаемости мембран

                   Препараты обладают эффектами:

       1 Цитопротективное действие (не могут защитить все клетки, но способствуют сохранению структуры ткани -  гистопротективное действие)

       2 Уменьшение секреции: соляной кислоты, гастрина, пепсина.

       Мизопростал_. (Цитотек)

    Синтетичекий аналог простагландина Е1.  Применяется для лечения язвенной  болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, предупреждение язвообразования при приеме раздражающих слизистую оболочку веществ (Аспирин и др.).

                       Препараты делятся на:

       1 Антиагрессивная  группа  (антацидное и антисекреторное действие)

       2 Защитные

       3 Репаранты (способствуют процессам заживления)

                     Препараты непосредственно защищающие  слизистую оболочку

       Субнитрат висмута_. (основной нитрат висмута)

       Вяжущее, противомикробное действие.  Применяется для лечения: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, энтеритов, колитов, воспалений кожи и слизистых.

       Субсалицилат висмута_. (Десмол)

       Пленкообразующее действие, вяжущее, увеличение выработки слизи, неспецифическое антидиарейное действие.  Применяется  при язвенной  болезни  желудка  и двенадцатиперстной кишки, обострение хронического гастрита,  диареи различного происхождения.

       Коллоидный субцитрат висмута_. (Денол,Трибимол, Вентрисол)

       Пленкообразующее действие только в кислой среде (гастроселективность), адсорбция пепсина,  соляной кислоты, увеличение резистентности  слизистой,  увеличение выработки слизи (и усиление ее защитных свойств), бикарбонатов, простагландинов.  Бактерицидное  действие в отношении Helicobacter   pylori.

       Сукральфат

       1 В кислой среде - полимеризация и связывание с  эрозивными  участками слизистой (сродство к пораженному эпителию в 8-10 раз больше, чем к здоровой ткани).

       2 Адсорбция пепсина, желчных кислот

       3 Увеличение синтеза простагландинов в слизистой.