Противоопухолевые средства

АНЕМИЯ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ  ОПУХОЛЕЙ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭПРЕКСА (ЭПОЭТИН  АЛЬФА).

В.В. Бредер, Н.С. Бесова, В.А. Горбунова

ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина  РАМН, Москва

Анемия при химиотерапии злокачественных опухолей: эффективность  Эпрекса (эпоэтин альфа).

В статье проведен анализ литературных данных о значении анемии для качества жизни и эффективности лечения  онкологических больных. Представлен  опыт собственного применения рекомбинантного  человеческого эритропоэтина альфа (Эпрекс) при анемии, сопровождающей злокачественный процесс. Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность терапии Эпрексом у этой категории  больных. Даны рекомендации по оптимальным  схемам дозирования препарата в  зависимости от уровня гемоглобина  крови. Отмечено выраженное позитивное влияние Эпрекса на параметры  качества жизни пациентов - уменьшение слабости, повышение работоспособности. Своевременная коррекция пониженного  уровня гемоглобина крови позволяет  повысить эффективность и переносимость  основного противоопухолевого лечения.

В отечественной медицинской  литературе термин "раковая анемия" не нашел применения не только из-за некоторой резкости строгого перевода фразы "cancer anemia", но и вследствие недооценки важности проблемы. Чаще всего  анемия рассматривается как один из симптомов заболевания или  осложнение лечения без выделения  в нозологическую единицу. Такая  узкая, механистическая интерпретация  снижения концентрации гемоглобина (Нb) крови приводит к недопониманию  значения серьезных последствий  этого состояния для организма  и личности пациента онкологической клиники. Насколько специфична анемия при онкологическом заболевании, каковы последствия ее возникновения, может  ли это повлиять на эффективность  проводимого лечения? Это лишь часть  вопросов, на которые крайне важно  иметь ответы.

Раковая анемия - синдром, патологическое состояние организма, развившееся  в результате онкологического заболевания, при этом регистрируется снижение уровня Нb крови ниже физиологической нормы (< 12 г/дл). Подчеркнем, что помимо таких  видимых причин, как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, гиперспленизм и дефицит кофакторов гемопоэза, в основе анемии при злокачественных  опухолях лежит патологический процесс, аналогичный наблюдаемому при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекций - синдром анемии хронического заболевания. Этот синдром развивается в результате активации опухолевым процессом  иммунной системы и воспалительных реакций, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона-y и интерлейкина-1 в  крови и тканях. Цитокины, вероятно, нарушают обмен железа, подавляют  процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого  гормона для эритропоэза. Медиаторы  воспаления уменьшают время жизни  эритроцита со 120 дней (здоровый организм) до 90-60 дней как при ревматоидном артрите, так и при анемии злокачественного процесса.

Противоопухолевое лечение  может значительно уменьшить  количество эритроцитов в крови  за счет миелосупрессии, нарушения  синтеза гемопоэтических факторов, включая эритропоэтин, вырабатываемый в почках. Именно этот путь развития анемии реализуется при химиотерапии с производными платины, для которых  свойственна нефротоксичность.

Частный случай или проблема в онкологии?

Анемия - хорошо известное осложнение злокачественных заболеваний и их лечения. Частота анемии у онкологических больных различается в зависимости от типа опухоли и характера терапии. Важно помнить, что анемия может быть одним из первых признаков заболевания, к тому же нет четкой взаимосвязи степени выраженности анемии и тяжести злокачественного процесса, определившего ее появление. Более половины пациентов со злокачественными заболеваниями легких, мочеполовой сферы, органов женской репродуктивной системы в течение болезни нуждаются в гемотрансфузии, а легкая или умеренная анемия встречается еще чаще. При лимфомах на момент постановки диагноза анемия (Нb < 12 г/дл) выявляется у 40% больных, к 3-4 курсу химиотерапии этот показатель возрастает до 70%. Европейское исследование анемии при раке - ECAS 2001

В 2001 г. было проведено самое  большое исследование проблемы анемии в онкологии. European Cancer Anemia Survey (ECAS) - европейское  исследование анемии при раке объединило и позволило проанализировать данные по 15 367 пациентам из более чем 750 клиник 24 стран Европы.

На момент включения в  базу исследования противоопухолевое  лечение не получали 53% больных, 40% пациентов  проводилось лекарственное лечение (химиотерапия, иммунотерапия), лучевая  терапия имела место у 5% больных  и еще в 2% случаев в сочетании  с химиотерапией. Анемия отмечалась у 35% пациентов с впервые выявленным онкологическим процессом, у 49% больных, получавших противоопухолевое лечение, и у 31% пациентов, находившихся в  стадии ремиссии. Отмечено, что на протяжении болезни (6 месяцев наблюдения за включенными  в базу исследования ECAS) анемия (Нb < 12 г/дл) наблюдалась у 72% пациентов  с гематологической патологией и  у 66% больных с солидными новообразованиями. Из них получали лечение по поводу анемии лишь 49% лиц, страдавших гемобластозами, и 39% пациентов с солидными опухолями. Лечение анемии начиналось, как правило, при низком уровне Нb (в среднем 8,9 и 10 г/дл при гематологических и солидных новообразованиях соответственно).

С целью поиска возможностей для улучшения качества жизни  пациентов со злокачественными опухолями  и вероятных резервов повышения  эффективности лечения в Северной Америке и странах Европы за последнее  десятилетие был проведен ряд  ретроспективных исследований по изучению анемии - ее частоты, взаимосвязи с  проводимым лечением, влияния на потребность  в гемотрансфузиях и т.д. Ретроспективное  исследование Skillings J. R. и соавт. обнаружило следующие закономерности в отношении  анемии и химиотерапии:

химиотерапия приводит к  снижению уровня Нb крови при всех видах онкопатологии;

исходно низкий уровень Нb определяет большую потребность  в гемотрансфузиях при последующем  лечении;

количество пациентов, нуждающихся  в гемотранфузиях для лечения  анемии, составляет 12-18%.Использование в лечении платиносодержащих режимов - значимый прогностический фактор развития анемии;

уровень Нb ниже 12 г/дл - главный  прогностический фактор развития анемии на фоне химиотерапии.

При многофакторном анализе  было показано, что уровень Нb < 12 г/дл, неудовлетворительный объективный  статус больного и уровень лимфоцитов < 700/мм3 до начала химиотерапии ассоциируются  с высокой вероятностью развития клинически значимой анемии в процессе лечения. Эти выводы нашли подтверждение  в двух других крупных исследованиях, проведенных в Великобритании и  Франции. При рассмотрении результатов  лечения 1064 пациентов, получавших химиотерапию без производных платины, французские  исследователи показали, что 14,5% из них проводились гемотрансфузии, причем этот показатель был выше в  группах больных неходжкинскими лимфомами и раком яичников. Показано, что исходно низкий уровень Нb (< 10,5 г/дл) является прогностическим  фактором необходимости проведения гемотранфузий при последующем  лечении. В британском исследовании были проанализированы результаты химиотерапии с производными платины у 2719 больных. Было показано, что у 60% пациентов  в процессе химиотерапии отмечался  субоптимальный уровень Нb (< 12 г/дл), а 30% больным потребовались гемотрансфузии.

Ретроспективный анализ 957 случаев  метастатического рака предстательной железы показал, что анемия (Hb < 12 г/дл) на момент выявления заболевания  ассоциируется с меньшей выживаемостью, более коротким периодом без прогрессирования и меньшей вероятностью нормализации уровня ПСА.

Классификация и симптоматология  анемии злокачественного процесса.

Анемия проявляется целым  рядом симптомов, обусловленных  развитием гипоксии в органах  и тканях с последующим нарушением их функций. Степень выраженности этих симптомов зависит от ряда факторов, таких как глубина анемии, скорость развития, компенсаторных механизмов, сопутствующей патологии и особенно физиологического статуса пациента. По степени выраженности классификация  Национального института рака (NCI) США выделяет легкую, умеренную, выраженную и тяжелую анемию.

Проявления анемического синдрома, их выраженность определяет не только уровень Нb крови, но и скорость снижения его концентрации. Медленно развивающаяся анемия у молодого человека долго остается клинически незаметной, как правило, до значительного  или резкого уменьшения концентрации Нb или эпизода перегрузки. Для  пожилого больного с букетом сопутствующих  заболеваний даже незначительное, но быстрое снижение уровня Нb может  иметь тяжелые последствия: ухудшение  течения ишемической болезни  сердца, неврологические, психотические  расстройства и т.д. Анемия при хронической  сердечной недостаточности сама по себе является фактором, ухудшающим выживаемость. Снижение уровня Нb ниже 8 г/дл у пациента, страдающего ишемической  болезнью сердца, достоверно повышает вероятность эпизода коронарной недостаточности.

При внимательном и целенаправленном опросе больного выявляются другие признаки анемического синдрома: депрессия и  нарушение сна, снижение либидо и  головокружение при резком вставании, снижение способности к умственному труду, расстройства памяти и настроения, утомляемость.

Утомляемость - недооцененное проявление анемии.

Утомляемость (fatigue) - состояние слабости, следующее после эпизода физического/умственного напряжения и характеризующееся уменьшением работоспособности, снижением эффективности ответа на стимуляцию. Этот симптом встречается у 75% онкологических больных. Более того, в условиях доступности полноценного обезболивания утомляемость описывается как самый частый симптом рака. Исследование Vogelzang N. J. и соавт. на группе из 419 пациенток с различными онкологическими заболеваниями, выбранных случайным образом из 100 тыс. больных при телефонном опросе, показало, что у 78% из них имела место утомляемость в процессе болезни и лечения. Более 60% больных отмечали, что утомляемость ухудшала повседневную жизнь сильнее, чем раковая боль. В исследовании французских онкологов пациенты определили утомляемость как основной побочный эффект химиотерапии, более значимый чем тошнота и боль.

В нескольких исследованиях  обнаружена взаимосвязь частоты  утомляемости и противоопухолевого лечения. Доказано прямое влияние уровня Нb на утомляемость и остальные параметры  качества жизни. Нормализация уровня Нb сопровождается достоверным улучшением субъективного состояния больных.

В исследовании Demetri G. D. и  соавт, включавшем 2289 пациентов, получавших химиотерапию, показано, что эффективная  коррекция анемии с использованием рекомбинантного эритропоэтина (эпоэтин  альфа - Эпрекс) достоверно улучшала качество жизни пациентов (р < 0,001) независимо от результатов противоопухолевого лечения.

Лечение анемии: быть или не быть?

Хотя в современной  литературе нет однозначных указаний на то, при каких показателях Нb крови у онкологических больных  следует начинать лечение или  профилактические мероприятия, какому методу отдавать предпочтение, большинство  авторов пишут о необходимости  своевременной коррекции анемии, сопровождающей опухолевый процесс.

Условно в лечении анемии можно выделить 2 подхода: патогенетический и симптоматический. К патогенетическому  варианту можно отнести устранение причин анемии, в т. ч. эффективное  противоопухолевое лечение, коррекцию  дефицита кофакторов гемопоэза (железо, фолиевая кислота) и алиментарных нарушений. Отдельно следует рассматривать  необходимость устранения абсолютного  или относительного дефицита эндогенного  эритропоэтина - прямого стимулятора  эритропоэза, вырабатываемого в  основном в почках. Пример симптоматического  лечения - трансфузия эритроцитарной массы, восполняющая количественный дефицит  эритроцитов.

Метод переливания крови  и ее компонентов занимает одно из главных мест в истории медицины последнего столетия. Трансфузия эритроцитарной массы - признанный вариант лечения  хронической анемии. Современные  лаборатории, оснащенные по последнему слову техники, при анализе крови  доноров на наличие инфекции используют наиболее точные методики (ПЦР-диагностика), основным недостатком которых является высокая стоимость. В Европе и  США это свело к минимуму вероятность  передачи вирусных инфекций - вируса иммунодефицита человека, сывороточного гепатита (В  и С), цитомегаловируса и т.д. Однако среди осложнений гемотрансфузий по-прежнему актуальны сывороточный гепатит, СПИД, цитомегаловирусная инфекция, а также аллергические реакции, анафилаксия, перегрузка железом (гемосидероз печени и миокарда).

Несомненно, указанные риски  влияют на решение врача о назначении трансфузии эритромассы при лечении  анемического синдрома. Средний уровень  Нb крови в странах Европы, при  котором назначается переливание  эритроцитной массы, составляет 8,2 г/дл. Принимая во внимание новые данные о значении анемии для качества жизни, эта точка отсчета неадекватна  в большинстве случаев. Но даже если показанием к гемотрансфузии будет Hb < 9,0 г/дл, большую часть времени  пациенты будут жить с субоптимальным уровнем Нb. Главное преимущество трансфузии эритроцитной массы - быстрое  и дозируемое увеличение концентрации Нb крови - следует использовать в  случаях острой симптомной анемии.

Однако в реальной клинической  ситуации (особенно в случаях субоптимальной анемии) маловероятно, что онколог  предложит пациенту и организует переливание эритроцитарной массы. Как правило, лечебные мероприятия  ограничиваются перерывом в проведении противоопухолевого лечения с последующей  редукцией доз цитостатиков, назначением  препаратов железа, поливитаминов. В  итоге трансфузия проводится крайне редко, поскольку у практических врачей нет общепринятого руководства (так называемого стандарта) по лечению  раковой анемии и процедура возможна только по инициативе врача стационара. Для переливания крови необходима госпитализация, высока вероятность  несвоевременного проведения процедуры  из-за отсутствия эритромассы нужной группы крови и достаточного ее количества. Одна перелитая стандартная доза эритромассы позволяет увеличить  концентрацию гемоглобина на 1 г/дл, и, конечно, для достижения физиологической  нормы понадобится неоднократная  гемотрансфузия на протяжении определенного  периода времени. При этом пропорционально  возрастает вероятность иммуносупрессии, аллергических реакций и других вышеуказанных осложнений.