Несовместимые сочетания лекарственных средств

   1)Влажность исходных компонентов смеси. Если хотя бы один из компонентов смеси, склонной к увлажнению, имеет исходную влажность 3-5% и более, смесь теряет сыпучесть уже непосредственно в ступке. Часто повышенной влажностью обладает гексаметилентетрамин. Учитывая большое содержание воды в кристаллогидратах, их следует брать высушенными и измельчать в нагретых ступках.

  2) Длительность измельчения и полученный размер частиц. Длительное измельчение порошков ускоряет увлажнение смеси. Чем выше дисперсность, тем больше гигроскопичность. В процессе измельчения увеличивается энергия Гиббса, стремление которой к минимуму приводит к усилению сорбционных процессов, в том числе паров воздуха.

   3)Относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее увлажнение порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60%. Увлажнение порошков в значительной степени зависит от разности давления насыщенного водяного пара над смесью порошков и давления насыщенного пара смеси. Чем больше эта разница, тем в большей степени увлажняются порошки. Существуют такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что теряют сыпучесть при любых значениях относительной влажности воздуха. Так, смесь, содержащая гексаметилентетрамин и кислоту аскорбиновую, способна увлажнятся даже в эксикаторе.

   4)Температура воздуха. Чем выше температура окружающей среды, тем меньше относительная влажность воздуха, тем меньше давление насыщенных водяных паров. Однако увлажнение смеси порошков может ускорится при понижении температуры в процессе хранения.

   5)Вид упаковочного  материала. В ряде случаев удается  продлить срок хранения порошков, склонных к увлажнению, правильно  выбрав упаковочный материал. Так  порошки, содержащие гексаметилентетрамин, стрептоцид, и кофеин – натрия бензоат, упакованные в простые капсулы, увлажняются через 10-12ч, упакованные в вощеные капсулы – сохраняют сыпучесть в течение 4- 5 дней.

  Увлажнение, вызванное  повышенной исходной влажностью  ингредиентов, адсорбцией паров воды из воздуха, может усугубляться за счет выделения воды в самой смеси ингредиентов в результате химической реакции между ингредиентами в присутствии влаги, выделения кристаллизационной воды в процессе измельчения кристаллогидратов.

    Смесь эуфиллина  и аскорбиновой кислоты после  сорбции водяных паров из воздуха во влажной среде идет химическая реакция образования комплекса этилендиамина аскорбината, который быстро окисляется. Порошки приобретают желтую окраску.

Пример:

Rp: Euphyllin 0,1

       Acidi ascorbinici 0,1

       Sacchari 0,2

        M.f. pulvis

        D.t.d.№10

        S. По 1 порошку 2 раза в день.

Для предотвращения проявления несовместимости иногда эуфиллин, по согласованию с врачом, заменяют эквивалентным количеством теофиллина.

 Эвтектические  смеси. Название « Эвтектика» - легко расплавляющиеся. Эвтектические смеси часто имеют место при сочетании таких веществ как фенол, хлоралгидрат, антипирин, фенилсалицилат, резорцин, ментол, камфора, тимол, масло какао, бромкамфора, фенацетин.

  К факторам, влияющим  на образование состояние эвтектики, относятся: соотношение ингредиентов; температура окружающей среды; атмосферное давление; температура плавления исходных ингредиентов; значения криоскопических констант; технология изготовления.

  Эвтектические составы имеют место не только в лекарственной форме порошки, но и в суппозиториях, содержащих масло какао и хлоралгидрат. В этом случае часть масло какао заменяют воском.

  Нерастворимость лекарственных веществ. К такому виду несовместимости относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных вместе с ним лекарственных веществ, независимо от того твердые они или жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеется ввиду превышение предела растворимости. В лекарственных формах в этом случае образуется либо осадок, либо несмешивающиеся жидкости.

Примеры нерастворимости  лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле:

а) Масло касторовое

    Этанол 70%

масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 90% этанол.

б) Анестезин

    Натрия тетраборат

    Глицерин

анестезин не растворяется в глицерине.

Рекомендуется: часть глицерина  заменит этанолом, в котором растворить анестезин.

в) Фенол жидкий

    Масло персиковое

Если использовать фенол  жидкий, то это может привести к  сильнейшему ожогу, вследствие образования  эмульсии вода в масле, причем капли  воды будут содержать сильно концентрированный  фенол.

Рекомендуется: замена жидкого  фенола кристаллическим, так как кристаллический фенол растворяется в маслах.

Вместе с этим последние  успехи технологии лекарственных средств, особенно в области приготовления суспензий, использование большого ассортимента вспомогательных веществ, позволяет во многих случаях сделать подобные прописи рациональными и отпустить их пациенту.

Пример:

Rp.:    Sol. Acidi borici 2% 50 ml

           Spiritus camphorati 10 ml

           Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи

После смешения двух жидкостей  образуется примерно 10 % спирт, в котором  камфора очень плохо растворяется и выпадает в осадок. С согласия врача необходимо камфорный спирт отпустить отдельно.

Пример:

Rp.: Chinini hydrochloridi 3,0

        Ammonii chloridi 10,0

        Aquae purificatae 150 ml

        Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

От добавления к раствору хинина гидрохлорида аммония хлорида  растворимость хинина гидрохлорида значительно понижается и он выпадает в осадок. С согласия врача аммония хлорид следует отпустить отдельно.

Пример:

Rp.: Ichthyoli 10,0

        Acidi salicylici 2,0

        Spiritus аethylici 40 ml

        Misce. Da. Signa. Смазывать пораженный участок кожи

Спустя некоторое время  после приготовления лекарства  по приведенной прописи наблюдается  выделение осадка, прилипающего к  стенкам флакона. Это объясняется  тем, что ихтиол плохо растворим  в спирте. Образование осадка можно  избежать, если в качестве растворителя взять по согласованию с врачом смесь равных объемов

спирта и эфира, в которой ихтиол растворяется полностью.

Пример:

Rp: Natrii hydrocarbonatis 1,0

       Glycerini 2,0

        Spiritus aethylici 95% 50ml

        M.D.S. Наружное

  Натрия тетраборат практически не растворим в 95% этаноле. В глицерине растворяется в соотношении 1:1.5 с последующим растворением в 70%. Таким образом, натрия тетраборат растворяют при нагревании в глицерине и после охлаждения раствор смешивают при нагревании в глицерине и после охлаждения раствор смешивают с этанолом, заменив 95% на 70%.

  Снижение растворимости  веществ под влиянием избытка  одноименных ионов сильных электролитов.

Пример:

Rp: Solutionis Calcii chloride ex 10,0 100ml

       Papaverini hydrochloride 0,5

       M.D.S. По десертной ложке 3 раза в день.

Папаверин гидрохлорид медленно растворим в воде (1:40). Объем воды достаточен для растворения вещества, но под влиянием избытка ионов  хлора резко снижается растворимость  папаверина гидрохлорида. В осадке будет масса, превышающая ВРД (0,2). В данном случае, лучше изготовить два раствора отдельно и дать больному рекомендации относительно интервала  приема растворов.

Несмешиваемость ингредиентов. Несмешиваемость ингредиентов может быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями.

Данные о взаимной смешиваемости  некоторых жидких сред представлены в таблице.

Наименование	вода	Этанол 90%	Эфир медицинск.	Глицерин	Хлороформ	Жиры и жирные масла	Парафин жидкий
Вода Этанол 90% Эфир медицинский Глицерин Хлороформ Жиры и масла жирные Парафин жидкий	- С 12   С 200   Н   Н	С - С   С С   Н   Н	80' С -   Н С   С   С	С С Н   - Н   Н   Н	Н С С   Н -   С   С	Н Н С   Н С -     С	Н Н С   Н С   С   -

 

С – смешив.; Н – не смешив.; ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.

 

   Влияние ВМВ, коагуляция коллоидных растворов, коалесценция эмульсий, седиментация суспензий. Влияющие факторы: изменение температуры; нарушение условий и сроков хранения; добавление водоотнимающих средств, сиропов; высаливающее действие сильных электролитов.

Коагуляция – слипание частиц в дисперсных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Различают 2 стадии:

1 – скрытая - потеря  системой агрегативной устойчивости и слипание частиц;

2 – явная – агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Коагуляция может происходить самопроизвольно (старение), но чаще всего она вызывается внешними факторами. Ей препятствует электрический заряд частиц, сольватация их поверхности, структурно-механический барьер, образуемый выпадением ПАВ.

Чаще всего коагуляцию коллоидных систем и эмульсий вызывают электролиты, причем, особенно активно  действуют щелочнореагирующие вещества. Расслоение эмульсий происходит в тех случаях, когда эмульсия приготовлена плохо, с крупными каплями масла. В этом случае наблюдается коагуляция защитного коллоида-эмульгатора, а капельки масла так и остаются внутри него. Внешне этот процесс напоминает створаживание молока. Еще более сильными коагулирующими агентами являются соединения тяжелых металлов. В качестве коагулянтов могут выступать также дегидратирующие средства, такие как спирт и различные сиропы.

   Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными системами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.

   Коагуляцию способны  вызывать соли алкалоидов и  азотистых оснований. Колларгол легко коагулирует даже при добавлении изотонического раствора натрия хлорида, растворов гексаметилентетрамина, Люголя и др.

Пример:

Rp: Solutionis Protargoli 2% 100ml

     Zinci sulfatis 0,5

     M.D.S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

 Попытка ввести в раствор протаргола какой либо электролит приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с гранулы протаргола и будет образовываться осадок цинка альбумината.

  Под действием электролита  эмульсия теряет устойчивость  и расслаивается.

Пример:

Rp: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200,0

       Magnesii sulfatis 8,0

       Extracti Belladonnae 0,15

       M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Во избежание нарушения устойчивости микрогетерогенных систем в настоящее время предложено использование стабилизаторов: оксил, твин-80, глицерам, эмульгатор Т2, бентонит, МЦ, полисахариды микробного происхождения.