Линии обороны

   Системные Тучные клетки преимущественно расположены  в коже, верхних и нижних дыхательных  путях, в просвете бронхов, в соединительной ткани, по ходу сосудов и нервных  волокон (10⁶/г в лёгких, 10⁴/ мм³ кожи, 2*10⁴/мм³слизистой двенадцатипёрстной кишки—наиболее богаты ими кожа и ЖКТ).

   Типичные  Тучные клетки расположены вдоль  кровеносных сосудов. На поздних  этапах созревания Тучные клетки имеют  большое количество гистамина. Активация  тучной клетки происходит за счёт влияния на неё ИЛ-4, который вызывает усиление выделения FcξR рецепторов для Ig E I типа (FcξRI), которые являются главными составляющими аллергии. Он отличается от II-ого типа, который представлен на В-лимфоцитах, Т-клетках и эозинофилах.

   Строение  FcξRI:

   Состоит из четырёх полипептидных цепей, которые занимают большое пространственное положение: 1α, 1β и 2γ (идентичные).  
 

   

   

   

   

   

   

   

     

     

     
 
 

   α-цепь у человека имеет 232 аминокислоты и состоит из 4 доменов, причём 2 аминоконцевых домена равны друг другу на наружной части мембраны; каждый из доменов имеет петлю, равную остатку FcR рецептора. Следующий домен расположен трансмембранно, имеет 21 аминокислоту и имеет вид спирали, он наиболее консервативен. Следующий лежит в цитоплазме, имеет 31 аминокислоту.

   β-цепь состоит из 4 трансмембранных доменов—двух экстраклеточных петель, 1ой внутриклеточной и 2х концов (аминного и карбоксильного).

   γ-субъеденицы имеют внеклеточные участки по 5 аминокислот и внутриклеточные из 36.

   У лиц, предрасположенных к аллергии FcR рецептор имеет мутации.

   Сегодня есть варианты субъедениц Ig E рецептора, имеющие различную функциональную активность. Изучение β-цепи позволило установить полиморфизм—замещение Гуанина на Аденин, что заменяет в 237 остаток на глицин, который расположен в области цитоплазматического участка β-цепи. Такая форма имеет изменённую гидрофобность в этом участке. Этот СООН-конец цепи соседствует с областью расположения тирозин-кеназы, которая активирует клетку. Итак, такие изменения β-цепи влияют на передачу сигнала—она попросту не пойдёт.

   Фиксация:

   Первая  молекула Ig E соединяется с первой молекулой рецептора. Фиксация происходит на α-цепях рецептора. Число высоко-афинных рецепторов на одном базофиле составляет от 6 до 600 тысяч, для тучных клеток это 100 тысяч. Инкубация тучных клеток мышей в присутствии Ig E усиливает экспрессию.

   В клинике используются приёмы направленные на угнетение выделения FcξR.  

   Развитие  аллергической реакции.

   

   

     
 

   

   

   

     

   

   

   Примеры гиперчувствительности I типа:

• аллергический ринит—аллергеном являются пыльца растений и березы связывание аллергена с Ig E(антителами), фиксированными на Тучных клетках происходит в конъюнктиве и слизистых. Отсюда чихание, гиперсекреция слизи и слёзы;
• бронхиальная астма—аллергенами выступают пыльца растений и берёзы, шерсть животных, кал пылевых клещей. Связывание аллергенов с Ig E приводит к бронхоспазмам, гиперсекреции слизи и другим реакциям;
• реакция на укусы насекомых—аллергены попав в кровь провоцируют отёк мягких тканей и анафилактический шок;
• пищевая аллергия—мишенью являются Ig E-сенсибилизированные клетки подслизистой кишечника, попадая в кровь, они разносятся по всему организму, поражая новые мишени, кожу—на системном уровне (крапивница и экзамена).

   Гиперчувствительность II типа: антигенозависимая цитотоксичность образуется под влиянием Ig M, J, которые связаны с мембранами клеток. АГ может быть сорбирован или принадлежать клетке. АТела играют роль наводящих агентов, которые выбирают мишень, наиболее реальны объекты для лизиса—клетки-мишени.

   Примеры:

• гемолитическая болезнь новорожденных: материнские Ig J, образующиеся при повторной беременности против плода проходят через плаценту, запуская гемолиз, приводящий к выкидышу. Обычно он основан на резус—несовместимости;
• аутоиммунные-гемолитические анемии, которые тже являются результатом агрессивности АТ против собственных же клеток или против чужеродных веществ на поверхности клеток (при лекарственной непереносимости и бактериальных инфекциях).

   Главный механизм—ускоренное разрешение Ig J-сенсибилизированных клеток крови макрофагами селезёнки и печени.  

   В печени:

     

   

   

     
 

   

     
 

   Нужно внести большое количество Igов и тогда Макрофаги будут заняты этими.

• болезнь Эдисона—атрофия и замена ткани надпочечников на фоне атаки собственных адреналовых клеток;
• когда АТ вызывают функциональные изменения—АТ блокируют рецепторы для гормонов (инсулина), для ацетилхолина (вызывая мышечную слабость).

   Гиперчувствительность III типа: имунокомптетентная патология. ЦиКи могут запускать воспалительную реакцию, когда не выводятся из организма.

   Здесь действуют свободные АГ, которые  будут вторично фиксированы на тканях. Степень патогенности ЦиКа зависит от его концентрации.

   ЦиКи  должны быть растворимыми и содержать избыток АГена; должны иметь определенную массу—слишком большие быстро удаляются из организма фагоцитами, а слишком малые имеют низкую реактогенность; и они должны активировать АТ; (более всего подходят Ig J); решающим условием явялется фиксация иммунных комплексов на мембранах сосудов—такие отложения будут вызывать воспаления.

   Все проявления патологически сводятся к 

   Гиперчувствительность IV типа: замедленная, не зависящая от АТ и комплемента. Эту реакцию формируют Т-клетки памяти, которые активируются АГ и нацелены на его элиминацию (за счёт перфоринов и гранзимов).

   Рычаг—очаги хронического гранулепотозного воспаления—при бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, которые могут жить внутри макрофагов-такое хроническое воспаление поддерживает приток и Th-зависимую стимуляцию макрофагов.

   При благоприятном течении гранулема заменяется другой тканью.  
 
 

 

   

   Стратегия взаимодействия между  микро и макроорганизмами:

   Многие  микроорганизмы при совместной ко-эволюции с хозяином приобрели много свойств, которые позволяют противостоять  нам—созданием микроокружения, что  и позволяет им выжить.

   Оптимальным результатом взаимодействия является симбиотические отношения.

   При коротком времени регенерации, возбудитель  создаст популяцию, которая сможет быстро отвечать на селекционный процесс  своего хозяина. Выживание инфицированного  человека зависит от его иммунитета.

   Патоген влияет на ИС только на популяционном  уровне.

   Выделяют  три стратегии  сосуществования:

   Вирусы  используют все три  стратегии вместе.

   Клетка-мишень ВИЧ—это CD4, которые являются главной поддержкой иммунитета, что обеспечивает вирусу уклонение от ИО и вызывает глубокую иммунную супрессию, что ведёт к формированию иммунного дефицита.

   Проникновение ВИЧ осуществляется через связывание CD4--он интегрируется в её геном, становясь неуязвимым для ИС. Пребывая в латентном состоянии, прерываясь лишь на период синтеза его вирусных белков. Патогенез ВИЧ—это эксплуатация, а фаза репликации—это приёмы саботажа—происходит нарушение презентации АГ в комплексе с HLA, в частности белки, которые продуцируют гены NeF подавляют выделение HLA I класса на АПК—препятствуя обнаружению выруса CD8ыми.

   ВИЧ избегает контакта с NK—приёмы подавления продукции цитокинов, необходимых для образования NK. Белки вируса NeF и GP120 снижают выделение CD4, ограничивая на всех CD4 на представление АГ.

   Эффективным способом уклонения от ИО служат мутации эпитопов, обесценивая клеточные механизмы ИО.

   Герпесвирусы  могут длительно избегать ИО, укрываясь в латентном состоянии в нейронах, где слабо выделяется HLA I класса.

   Вирус опоясывающего лишая инфицирует и нейроны и Т-лимфоциты, распространяясь по всему организму.

   Папилломы персестируют в клетках кожи. Особенность—отсутствие Т-клеточного ответа.

   Вирус Эбштейн-Барр заражает В-лимфоциты  через CD21, где он находит себе среду для обитания, повреждая механизмы апоптоза в ней.

   Все герпесвирусы кодируют белки, нарушающие распознавание АГ на стадиях протеолиза, транспорта и включения. Так, продукты гена Цитомегаловируса блокируют сборку самого A и его выход на поверхность клетки.

   Некоторые вирусы способны синтезировать САГи, особенностью которых является связывание с МНС вне пептидной выемки (клефта) с большим количеством Т-лимфоцитов через низковариабельный фрагмент TCR. Активация Т-клеток приводит к их апоптозу и не происходит формирование ИО.

   Несомненную роль имеет синтез ИЛ-10, который останавливает ИО.

   Функция имунносупрессии определяется способностью ИЛ-10 отменять продукцию противовоспалительных цитокинов.