Линии обороны

   

     

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

     
 
 

   Рецепторы Т-лимфоцитов (TCR)—это гетеродимер, состоящий из 2 цепей α и β, скреплённых дисульфидной связью и имеющих М=40-50 кДальтон. Каждая из цепей состоит из 2 концов—константного и вариабельного. Вариабельные участки оформлены в виде TCR—это значит, что они клоноспецифичны, т.е. отличаются у разных Т-лимфоцитов, реагирующих на разные АГ.

   Как и у АТ структурная индивидуальность доменов сконцентрирована в трёх гипервариабельных участках CDR1, 2, 3 (комплементарно-детерминирующий регион). Константные фрагменты цепей ответственны за фиксацию TCR на плазматической мембране. TCR не выделяется во внешнюю среду и не меняется по ходу иммуногенеза (изотипическая стабильность и авидность).

   Главная особенность TCR—механизм распознавания. Главной мишенью служат антигенные пептиды, тогда как свободные АГ не воспринимаются (если нет представления). Представление антигенных фрагментов происходит при участии МНС, что значит, что TCR имеет двойную специфичность: он должен распознать МНС и АГ на МНС.

   Т-лимфоциты  ограничены по МНС, т.к. их реакции напрямую зависят от продуктов МНС генов. МНС-ограничение нацеливает Т-лимфоциты  на клетки, ставшие чужеродными и потенциально опасными.

   Получая информацию об АГ, TCR не может самостоятельно превратить её в сигнал, который может активировать клетки. Для этого требуется Ко-стимулирующие молекулы— наиболее тесной является связь между TCR и комплексов из четырёх трансмембранных белков: γ, ξ, z, Δ—собирательно этот Ко-рецепторынй комплекс обозначается как CD3. Эти трансмембранные белки контактируют с константным участком TCR и улавливают их изменения, усиливая раздражение и транслируя антигенный сигнал через систему внутриклеточных ферментов. (CD3 соединяется с тирозин-кеназой→фосфолирирование внутриклеточных белков).

   Формирование  сигнала активации зависит от прочности связи между TCR и МНС, который презентирует АГ—в этом участвуют CD4 и CD8-молекулы (они имеют родство с МНС, повышая действенность антигенного раздражения). 
 

 

   

   Супер антигены (СаГи)

   Признаки  СаГов:

• высокая стимулирующая активность—СаГ активирует пролиферацию клеток, находясь в очень малых концентрациях; в пролиферацию вступает каждая двадцатая клетка, в то время как при обычном АГ активируется каждая тысячная или миллионная клетка;
• СаГ не требует процессинга (представления); если обычный АГ будет нарезан на 8-9 аминокислот и только после этого представляется с МНС, то СаГ представляется целиком;
• СаГ взаимодействует с участком в стороне от клефта;
• СаГ не взаимодействует с антиген-связывающей бороздкой TCR, а с вариабельной областью β-цепи;

   В общем, вид СаГа можно определить как белок, способный без прледварительного процессинга активировать большое количество лимфоцитов. Эта модель взаимодействия СаГов была предложена в 1988г. К СаГам относят: стафилококка, стрептококка, ретровирусов (ВИЧ), рабдовирусов (в. бешенства), герпесвирусы (вирус Эбштейн-Барр, ЦМВ), кишечная нематода—для всех них есть консервативный участок. Действие СаГа зависит и от его дозы.

   Если  СаГ попадает в чувствительный орган взрослого организма, то он проходит несколько фаз взаимодействия с имунокомпетентными клетками:

• введение СаГа, его узнавание и активация; сразу наблюдается утрата клетками селектина (главного хоминг-рецептора) и поэтому лимфоцит не может пойти в место проникновения АГ;
• мобилизация ионов Са²⁺ после воздействия СаГа—это указывает, что гидролиз фосфотедил-иназитола происходит, т.к. продукт гидролиза иназитол-3-фосфат и диацил-глицерол (I3P и ДАГ) и мобилизируют Са²⁺; далее происходит активация транскриптационного фактора→клетка активируется на синтез белков; через 2-4 часа после введения СаГа наблюдается активация клеток с секрецией цитокинов, экспрессией рецептора к ИЛ-2 и трансферином;

При повторном  введении СаГа чувствительность увеличивается. Именно в фазу активации формируется Синдром токсического шока (ИЛ-2, 6, ИФ-γ), что определяется структурой СаГа и его дозой;

• волна анергии—через 8-24 часа после введения СаГа—за фазой активации клетки частично апоптируются и число клеток, реагирующих на СаГ уменьшается на 50%. Выделяется ИЛ-10, который подавляет активность АПКлеток;
• через сутки начинается стадия восстановления и размножения живых клеток с выделением супрессоров и NKов. Клетки, отвечающие на СаГ, размножаются и диссиминируют;
• вторая волна апоптоза (погибают CD4). Восстановительный период после однократного введения СаГа длится примерно 14 суток.

   Дисенивель  предложил гипотезу о положительной  роли СаГов в организме: поднял вопрос, почему в эволюции у бактерий и вирусов, и даже гельминтов возникли функционально равные структуры и почему макроорганизм может на это реагировать?

   Он  высказался, что микробы просто «украли» у хозяина гены, отвечающие за активацию, и превратили их в токсины. СаГ—продукт сожительства хозяина и патогенна. Итак, гиперактивация Т-лимфоцитов может привести к шоку и обеспечивает быстрый вывод патогенна, а иммунодепрессия и предназначена для блокировки шокового состояния, но благоприятствует персистенции патогенна.

   СаГи  пытаются использовать в практической медицине при лечении Ауто-Имунных  Заболеваний (АИЗ):

• у крыс и мышей развитие аллергического инцефоломиелита связано с активацией Т-клеток. Предварительное введение токсина СЭЭ приводило к делеции, утрате этих клеток и делало их резистентными к заболеванию;
• при окнопатологии—для лизиса опухолевых клеток; там, где на поверхности опухоли расположен МНС II класса лизис будет идти напрямую;
• использование СаГов в трансплантологии–они подавляют отторжение трансплантата.

 
 
 

 

   

   Дифференциация  лимфоцитов:

   Каждая  десятая клетка тела является лимфоцитом.

   

   

   

     

   

     

     
 
 
 
 
 
 
 

   

   

   

     
 

   ДК  представляет на своей поверхности  АГ, который и воспринимает Т-лимфоцит своим рецептором.  
 

   

   

     

     

     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

   

   Интерликины (система цитокинов)

   Направление дифференцировки Th направляет развитие ИО с преобладанием гуморального и клеточного механизмов. Некоторые вирусы и другие патогенны, локализованные внутри клеток, активируют Макрофагов к выработке ими ИЛ-12, который вызывает синтез ИФ-γ Т-лимфоцитами и NK, который в свою очередь обеспечивает дифференцировку Th₁, которые начинают секретировать цитокины, регулирующие развитие цитотоксических реакций. Аллергены и паразиты активируют в Макрофагах ИЛ-1, который вызывает продукцию ИЛ-4, обеспечивая дифференцировку. Th₂ производят цитокины, которые будут определять пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку.

   Дифференцировка CD8 из наивных предшественников CTL осуществляются специфическим соединением АГ с МНС I класса на АПК или на клетках-мишенях, происходит выделение Ко-стимулирующей молекулы CD28 на CTL и активация синтеза ИЛ-2, который сам на себя стимулирует пролиферацию CTL. В ряде случаев для дифференцировки CTL необходимы сигналы от Th₁ (IФ-γ и ИЛ-2). Зрелые CTL осуществляют некроз или апоптоз:

   Некроз  клеток мишеней осуществляется перфорином из гранул CTL—он образует каналы в клетке-мишени—разрывы в мембране;

   Апоптоз, который связан с фрагментацией ДНК, его разрушением и умерщвлением клетки, индуцируется факторами некроза опухоли (ФНО) из CTL. Мембрана здесь не повреждается, а клетка распадается на апоптические тельца, которые поглощают макрофаги.

   Процесс дифференцировки В-лимфоцитов в  плазматические клетки:

• на ранних этапах ИЛ-1 и ФНО, выделяемые макрофагами, увеличивают способность В-лимфоцитов представлять АГ. Главные цитокины, которые обеспечивают пролиферацию, это ИН-2, 4. ИЛ-4 действует только на В-лимфоцит, который представил АГ.
• особое значение имеют цитокины на окончательных этапах—в отсутствие взаимодействия с CD4, В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку и продуцирует Ig M. Процесс переключения на синтез Ig J и E регулирует ИЛ-4; ИЛ-5 регулирует переключение на синтез Ig А, ИФ-γ—на Ig J.

 

     

   

   

     
 
 

   

   

   

   

   

   

   

     
 
 
 

   Регуляция дифференцировки и активности Th₁ и Th₂ клеток

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   Цитокины  и воспаление

   В ответ на повреждение формируется  воспалительная реакция, которая может развиваться местно или на уровне организма—системно. В зависимости от воздействия цитокины делят на 2 группы: