Фізіологія підшлункової залози

    Метаболічні процеси, що відбуваються в печінці, жировій тканині та м'язах контролюються інсуліном та його антагоністами: глюкагоном, катехоламінами, глюкокортикоїдами і гормоном росту. Як правило, при підвищенні концентрації інсуліну секреція його антагоністів пригнічується, і, навпаки, при дефіциті інсуліну виникає тенденція до збільшення кількості антагоністів. Надлишок інсуліну сприяє анаболічним процесам, тобто синтезу глікогену, жирних кислот і тріацілгліцеролів, а також синтезу білку; в той же час підвищена кількість антагоністів полегшує катаболічні процеси, тобто гідроліз триацилгліцеролів, окислення жирних кислот, кетогенез, протеоліз, глікогеноліз. Слід відмітити, що інсулін не тільки стимулює анаболічні процеси, а й збільшує відношення вуглеводи/жири в суміші енергетичних речовин, що надходять у тканини, особливо м'язову та жирову [2,5]. 

3. Регуляція секреції інсуліну

    Утворення інсуліну регулюється рівнем глюкози в крові (Рис. 2). Збільшення вмісту глюкози в крові після прийому її в великих кількостях, а також при гіперглікемії, повязаній з напруженною фізичною роботою і емоціями, підвищує секрецію інсуліну. Навпаки, пониження рівня глюкози в крові гальмує секрецію інсуліну. Глюкоза впливає на β-клітини підшлункової залози безпосередньо [4,9,10].

    Панкреатична  β-клітина може служити еталоном клітин, що синтезують пептидні гормони або аміни і запасаючи їх в електроміцних секреторних гранулах в готовій для секреції формі. Дійсно, тонкі дослідження ультраструктури саме β-клітин внесли істотний внесок у створення такого еталону. До β-клітин застосована загальна модель стимуляції секреції, згідно з якою безпосереднім стимулом секреторного процесу, незалежно від ініціюючого фактору, служать іони Са²⁺. Експерименти з інгібіторами мікротрубочок (наприклад, колхіцином) свідчать про участь останніх у секреції як інсуліну, так і багатьох інших гормонів [5].  

    Рисунок 1.2 - Схема системи регуляції, яка  контролює концентрацію цукру в  крові і тканинних рідинах 

    Поява радіоімунологічних методів зумовило можливість похвилинної оцінки секреторної  активності β-клітин (а також α- і δ-клітин). У інтактних тварин і людини раптові зміни концентрації гормону майже завжди обумовлені зміною швидкості його секреції, судячи з того, що виникають занадто швидко, щоб визначатися зміною швидкості елімінації гормону. Характер реакції залишається постійним: 1) у перші 2-5 хв після стимуляції відзначається різке підвищення секреції гормону; 2) при тривалій стимуляції глюкозою концентрація інсуліну в крові збільшується поступово. При цьому перша фаза секреції не вимагає синтезу білку, однак більш тривала друга фаза з часом стає все більш залежною від білкового синтезу.

    Перебіг секреторної реакції у дві фази припускає, що в β-клітині існують легко і важко мобілізовані гранули інсуліну. Мабуть, деякі гранули розташовуються в очікуванні секреції безпосередньо біля плазматичної мембрани, тоді як інші повинні ще переміститися з глибини клітини, а треті містять щойно синтезований гормон. У будь-якому випадку відповідна секреторна реакція β-клітини на дію глюкози, у тому числі і в культурі, протікає у дві фази.

    Незважаючи  на численні експерименти, механізми  дії глюкози на секрецію інсуліну вивчені недостатньо.

    β-клітина є сенсором глюкози так само, як термостат - сенсором тепла. Коли температура в приміщенні зростає, вмикається кондиціонер, що знижує її. Коли в крові збільшується концентрація глюкози, секретується інсулін, щоб відновити її вихідну рівноважну концентрацію. У свій час деякі дослідники вважали, що основний датчик, який реєструє рівень глюкози, локалізований в плазматичній мембрані. Проте в наш час більшість авторів вважають, що перш, ніж викликати секрецію інсулину, глюкоза (або манноза) в β-клітині повинна окислитися. Довгі пошуки конкретного проміжного метаболіту глюкози, активуючого секреторний процес, привели до створення численних гіпотез, але не встановили істину. Кожна з цих гіпотез в чомусь може бути правомірною [5,9,10].

    Метаболізм  глюкози в β-клітині протікає своєрідно: подібно до клітин печінки, β-клітина містить високоспецифічну глюкокіназу і менш специфічну (і меншої потужності) гексокіназу. Через відсутність фруктозо-1,6-біфосфатази глюконеогенез в β-клітині неможливий. Однак оскільки вона містить ФЕП-КК, то при окисленні глюкози по гліколітичному шляху в β-клітині накопичується велика кількість ФЕП.

    Крім  ФЕП, знайдено ще кілька потенціальних сигналів, що генеруються при окисленні глюкози. До них відносяться зрушення окисно-відновного потенціалу, збільшенням доступності АТФ і зміщенням рН в кислу сторону. Є вагомі докази можливої ролі кожного з цих факторів у секреції інсуліну, що відбувається під дією глюкози [2,5].

    Деякі реакції або їх поєднання, пов'язані з окисленням глюкози в β-клітині, призводять і до активації цАМФ, викликаючи збільшення рівня цАМФ; підвищують концентрацію іонів Са²⁺ в цитозолі і активують кругообіг поліфосфатидилінозитолу з утворенням інозітолполіфосфатов і діацилгліцеролу. Є надійні докази участі кальмодуліну в секреції інсуліну, а для переміщення гранул необхідні як агрегація тубуліну в мікротрубочки, так і скорочення мікрофіламентів. Активація системи фосфатділінозітола-4,5-бісфосфату в цьому випадку - реакція унікальна, оскільки вона обумовлюється окисленням глюкози, а не (як завжди) звичними змінами плазматичної мембрани. (Такі зміни мають місце, але під дією іншого стимулятора секреції інсуліну - ацетилхоліну, которий через мембранний рецептор теж активує кругообіг фосфатидилінозитолу-4,5-бісфосфату). Далі цАМФ, СА₄-кальмодуліни і протеінкіназа С повинні приймати участь в фосфорилюванні багатьох регуляторних білків і призводити до підвищення [Са²⁺]_ц і екзоцитозу. До цих пір серед субстратів фосфорилювання вдалося ідентифікувати тільки тубулін (фосфорилювання сприяє його агрегації в мікротрубочки), пов'язаний з мікротрубочками білок і міозінкіназу (необхідно для скорочення мікрофіламентів). Ймовірно, іони Са²⁺ роблять і прямі ефекти, тобто не опосередковані кальмодуліном [5].

    Значна  кількість глюкози (до 25% від максимального) може окислюватися в β-клітині не викликаючи стимуляції секреції інсуліну. Тільки після перевищення цього порогу спостерігається різке збільшення секреції гормону. Саме через це фруктоза, яка фосфорилюється гексокіназою так повільно, що не досягається цей поріг швидкості окислення, сама по собі не стимулює секрецію інсуліну. Однак фруктоза може підкріплювати глюкозний сигнал, тому що дія її метаболітів, змін окислювально-відновного потенціалу, рівня АТФ та ін, що виникає з підпорогової швидкості, підсумовується з ефектами глюкози. Іншими словами, попередній вплив фруктози підвищує чутливість β-клітини до глюкози [2,5,8].

    Виділення інсуліну білими епідермоцитами відбувається безперервно, але інтенсивність його утворення не завжди однакова.

    Утворення інсуліну підвищується під час травлення і зменшується надщесерце. Збільшена секреція інсуліну під час травлення забезпечує посилення утворення в печінці і мязах глікогену із глюкози, яка надходить в цей час в кров з кишечнику [4].

    Концентрація інсуліну в крові залежить не тільки від інтенсивності утворення цього гормону, але і від швидкості його руйнування [1].

    Інсулін руйнується ферментом інсуліназою, яка знаходиться в печінці і скелетних м’язах. Найбільшою активністю володіє інсуліназа печінки. При однократному перетіканні через печінку крові може зруйнуватися до 50% інсуліну, який в ній міститься. Інсулін може бути не тільки зруйнований інсуліназою, але і інактивований присутніми в крові його антагоністами. Один із них — синальбумін — перешкоджає дії інсуліну на проникність клітинних мембран.

    Встановлено, що зміна рівня глюкози в кpoвi сприймається спеціалізованими клітинами — глюкорецепторами підшлункової залози, каротидного синусу, паравентрикулярних ядер гіпоталамуса. При підвищеннні piвня глюкози в крові відбувається активізація рецепторів — клітин підшлункової залози, які відповідають на цей стимул підвищенням синтезу i виділенням інсуліну в кров. Описаний ефект відбувається лише при окисленні глюкози в β-клітині i активації цАМФ, підвищенні рівня Са²⁺ у цитозолі за наявності кальмодуліну i активізації поліфосфоінозитидної системи [5,2].

    У разі зниження рівня глюкози в кpoвi подразнюються рецептори α-клітин залози, що призводить до синтезу i секреції глюкагону, підвищення рівня цукру. Ця реакція відбувається лише при попередньому окисленні глюкози і підвищеній концентрації Са²⁺ в α-клітинах залози.

    Глюкорецептори  каротидного синусу реагують як на підвищення, так i на зниження рівня цукру в крові інформація від них передається дорсальним ядрам блукаючого нерва, які розташовані в довгастому мозку. Від нервових клітин ядра імпульси волокнами блукаючого нерву поширюються до гангліїв, котрі локалізуються в тканині підшлункової залози, а потім до β-клітин острівців підшлункової залози. Під впливом інсуліну глюкоза, що міститься в печінці, м'язах, перетворюється на глікоген, і рівень цукру в крові відновлюється до нормальних величин. Якщо рівень глюкози в кpoвi знижується, то відбувається гальмування активності нервових клітин паравентрикулярних ядер гіпоталамусу і як наслідок цього — зниження секреції інсуліну. Встановлено вплив різних віддлів нервової системи на секрецію інсуліну, перші результати в цьому напрямку отримано в клініці [2-5].

    Добре відомо, що цукровий діабет розвивається після психічної травми. Доведено, що умовнорефлекторні подразники, які сигналізують про надходження цукру, гіпнотичне навіювання про введення цукру зумовлюють зниження глікемії (внаслідок підвищеної секреції інсуліну). Вегетативна нервова система (парасимпатична i симпатична) також має значення для регуляції ендокринної функції підшлункової залози.

    У регуляції секреції інсуліну бере участь ряд гормонів. Так, секрецію інсуліну стимулюють гормон росту (соматотропін) аденогіпофізу, гормони щитовидної залози, травного каналу (кишковий глюкагон, секретин, холецистокінін та iн.). Утворений у δ-клітинах острівцевого апарату та гіпоталамусу, соматотропін гальмує секрецію інсуліну [5,8,10].

    У дорослих секреція інсуліну може бути пригніченою (особливо в початковій стадії захворювання) внаслідок стійкості (резистентності) до інсуліну, яка пов'язана з недостатністю рецепторів інсуліну на клітинах-мішенях, або утворенням комплексу білок — інсулін, котрий є неактивною формою гормону [7]. 

4.     Цукровий діабет

    Цукровий  діабет, часто просто діабет — синдром, який характеризується порушенням обміну речовин і високим рівнем цукру в крові натще (гіперглікемія), що відбувається внаслідок низького рівня гормону інсуліну чи патологічній протидії ефектам інсуліну разом з недостатнім рівнем його секреції. В основі розвитку цукрового діабету лежить зниження продукції інсуліну в β-клітинах острівцевого апарату підшлункової залози або нездатність відповідних клітинних рецепторів реагувати на інсулін. Характерні симптоми – надмірне виділення сечі (поліурія), збільшене відчуття спраги та затьмарений зір. Ці симптоми можуть бути відсутні, якщо рівень цукру в крові не надмірно великий [9,10,12,13].

    Всесвітня Організація  Охорони Здоров’я визначає три основні форми цукрового діабету:

    - інсулінозалежний цукровий діабет, який розвивається внаслідок  руйнування значної кількості  (звичайно більше 90%) секретуючих  інсулін         β-клітин. Причиною деструкції β-клітин  є генетично зумовлений автоімунний  процес. Інсулінозалежний складає  10-15% всіх випадків цукрового діабету  і проявляється гіперглікемією  та схильністю до кетонемії та кетоацидозу. Ця форма цукрового діабету розвивається в ранньому віці (до 30 років), найчастіше у дітей та підлітків [9];

    -інсулінонезалежний  цукровий діабет – форма цукрового  діабету, за якого у більшості  хворих зберігаються β-клітини  в інсулярній частині підшлункової  залози але порушенні специфічної  реакції клітин на дію інсуліну  або регуляція його секреції піл впливом збільшеної концентрації глюкози крові. Інсулінозалежний цукровий діабет розвивається звичайно у дорослих (старше 30 років) та осіб похилого віку і проявляється гіперглікемії та ожирінням[10];

    -гестаційний діабет (трапляється під час вагітності) подібний до діабету інсулінонезалежного діабету він також викликає опір до інсуліну; гормони під час вагітності спричинюють опір до інсуліну в жінок, які генетично схильні до цього, гестаційний діабет звичайно зникає з народженням дитини[12].

    Найбільш  характерним проявом цукрового  діабету є збільшення рівня глюкози  в крові в умовах натщесерце або  після прийому їжі, який перевищює  значення, характерні для фізіологічної, аліментарної гіперглюкоземії, досягаючи 500 мг % та більше. При легких формах захворювання гіперглюкоземія не спостерігається  в постабсорбативному стані і  виявляється лише за умов визначення толерантності організму до глюкози, яке здійснюється шляхом «цукрового навантаження»[9,13,14].

    Діабет  може спричинити багато ускладнень. Гострі ускладнення (гіпоглікемія, кетоацидоз чи гіперосмолярна кома) можуть статися, якщо хворобу недостатньо контролюють. Серйозні довгострокові ускладнення можуть включаючи подвійний ризик серцево-судинної хвороби, хронічну ниркову недостатність, пошкодження сітківки ока (що може призвести до сліпоти), пошкодження капілярних судин, що призводить до імпотенції та поганого загоєння ран. Погане загоєння ран, особливо на ступнях, може призвести до гангрени з подальшою ампутацією. Достатній догляд за діабетом, так само як і посилений контроль за кров’яним тиском і факторами стилю життя (такі як некуріння й догляд за здоров’ям) може зменшити ризик більшості вищеназваних ускладнень. У сучасному світі діабет — одна з найзначніших причин, яка спричинює сліпоту в дорослих у нелітньому віці, причина нетравматичних ампутацій, а також діабетична нефропатія – основна хвороба, яка потребує гемодіаналізу [14].