Фізіологія підшлункової залози

    4)     G-клітини, які виробляють гастрин;

    5)     РР-клітини, які виробляють невелику кількість панкреатичного поліпептиду.

    Основну масу острівцевого апарату підшлункової залози складають           β-клітини приблизно 60–80%; α-клітини складають приблизно 15–20% острівцевого апарату підшлункової залози; δ-клітини та РР-клітини складають приблизно 5–10% острівцевого апарату [1]. 

1. Концепція «панкреатичний острівець, як міні-орган»

 

    Було  встановлено, що α-, β- і δ-клітини в панкреатичних острівцях людини та щура розташовані в визначеному порядку. У поверхневому кірковому шарі α- та δ-клітини лежать вперемішку та прилягають до зовнішнього шару β-клітин. «Мозковий шар», або сердцевина острівця, повністю складається з β-клітин [5,2].

    Показано, що в кірковому шарі острівцевих клітин поблизу дванадцятипалої кишки синтезується панкреатичний поліпептид. Функція панкреатичного поліпептиду невідома.

    Взаємодія між острівцевими клітинами досить різноманітна: одні клітини утворюють з сусідніми щільні контакти, тоді як інші з’єднуються щільовими контактами. Щільові контакти володіють низьким опором і забезпечують безперервність цитоплазми сусідніх клітин. Такі щілини існують не тільки між клітинами одного типу (β-β), але і між клітинами різних типів (α-β; α-δ), і завдяки цьому більшість клітин можуть одночасно отримувати загальну інформацію та реагувати на неї одночасно. Електрофізіологічні дослідження острівцевих клітин показують, що хвилі деполяризації легко розповсюджуються від однієї клітини до іншої.

    Значення щільних контактів невідомо, але логічно передбачити, що вони забезпечують функціональне розділення внеклітинних рідин, на окремі компартменти і тим самим грають визначену фізіологічну роль. Ймовірно, що розташування щільних контактів впливає на виведення продуктів секреції в венозну кров, яка дренує острівець. Крім того, можливо, що завдяки таким контактам секреторні сигнали і субстрати надходять переважно до визначеної сторони клітини [5,6].

    В острівцях гормони клітин одного типу впливають на секреторну активность клітин другого типу:

    - інсулін інгібує секреторну активність α-клітин;

    - глюкагон стимулює секреторну активність β- і δ-клітин;

    - соматостатин інгібує секреторну активність α- і β-клітин.

    На  основі морфологічних і функціональних взаємовідносин острівцевих клітин було висунуто припущення, що острівець Лангерганса представляє собою маленький орган, всі клітини котрого координовано відповідають на багато секреторних і інгібуючих стимулів. Згідно з цією точкою зору, гормональна реакція острівця – це комплекс відповідних реакцій всіх острівцевих клітин не тільки на надходячі до них гуморальні і нервові сигнали, але і на паракринний вплив, котрий вони проявляють один на одного [5,2,7].

    Фізіологічне значення паракринної взаємодії острівцевих клітин ставиться під сумнів, хоча аргументи на користь паракринної регуляції представляються досить переконливими.

    У наш час неможливо дати більш точні описи концепції «острівець, як міні-орган», але і в такому вигляді вона володіє естетичною привабливістю (Рис. 1.1).

      

    

    

    

    

    

    

    

      
 

    Рисунок 1.1 - Функціональна організація острівців  Лангерганаса, як «міні-органу»

     - стимуляція;                   - інгібування

2. Гормони острівців підшлункової залози

 
 

    У β-клітинах синтезується гормон інсулін (у формі проінсуліну), в           α-клітинах – глюкагон, у δ-клітинах – соматостатин. Крім того, iз екстрактів тканини підшлункової залози виділено гормони ваготонін, центропеїн, бомбезин і ліпокаїн [2]. 

1.    Проінсулін – попередник інсуліну

 
 

    Проінсулін - білок попередник інсуліну. Проінсулін має більш складну будову ніж  інсулін.

    Проінсулін  накопичується в незрілих гранулах. По мірі того, як гранули проходять  через апарат Гольджі практично  весь проінсулін перетворюється в інсулін  та з’єднувальний пептид під дією внутрігранулярної трипсинододаткової тіолової протеази, котра вирізає  з’єднувальний пептид. Інсулін і  з’єднувальний пептид зберігається і звільняється при екзоцитозі в  стехіометричних кількостях. Мембрани секреторних гранул в процесі  секреції зливається з плазматичною мембраною клітини, а їх вміст, вивільняється  в позаклітинний простір [5]. 

1. Регуляція секреції проінсуліну

 
 

    Глюкоза, маноза і лейцин - потужні стимулятори синтезу проінсуліну і секреції інсуліну. Таким чином, в нормі процеси синтезу і секреції зазвичай пов'язані, але це не означає, що вони регулюються одними і тими ж внутрішньоклітинними сигналами, оскільки секреторну реакцію можна викликати в умовах блокади синтезу, і навпаки. Більше того, порогова концентрація глюкози, необхідна для стимуляції синтезу проінсуліну, приблизно вдвічі менше тієї, яка потрібна для стимуляції секреції (4-6 ммоль) [5,8].

    До інших стимуляторів синтезу відносяться гормон росту, а також глюкагон (і близькі до нього гормони), які підвишюють рівень цАМФ. Глюкагон або дб-цАМФ стимулюють синтез проінсуліну тільки в присутності глюкози. У той же час синтез проінсуліну інгібується адреналіном (який знижує як рівень, так і ефект цАМФ в секреторних клітинах) і похідними сульфонілсечовини, підсилюють секрецію інсуліну принаймні в першу фазу відповідної реакції на глюкозу.

    Механізми, за допомогою яких глюкоза стимулює (а цАМФ полегшує) транскрипцію гена проінсуліну, невідомі. Можна сказати лише, що для прояву ефекту глюкоза повинна метаболізуватися (дійсно, деякі проміжні метаболіти глюкози також стимулюють синтез проінсуліну, хоч і слабший, ніж сама глюкоза). Невідомим є те чи формується стимулюючий сигнал зміною окислювально-відновного потенціалу НАД(Ф)-Н: НАД(Ф) або енергетичного заряду, що виникають при окисленні глюкози.

    Постійний (високий або низьний) рівень синтезу проінсуліну може зберігатися досить довго (дні і тижні). Це пов'язано або зі збільшенням, або зі зменшенням кількості β-клітин. Синтез проінсуліну помітно знижується при голодуванні або низькому вмісті вуглеводів і високому вмісті жирів в їжі, він збільшується при споживанні їжі з високим вмістом вуглеводів, експериментальному і клінічному ожирінні, вагітності та в умовах хронічного надлишку гормону росту. Збільшення синтезу проінсуліну при вагітності обумовлене, можливо, підвищеним споживанням їжі (включаючи вуглеводи) або високим рівнем соматомаммотропіну (плацентарного гормону росту), що може викликати гіперглікемію і глюкозурію [5].

2.     Інсулін

 
 

    Інсулін – білковий гормон, до складу якого  входить цинк. Він є першим гормоном і першим білком синтезованим штучно [4]. 

1. Фізіологічні  ефекти інсуліну

 
 

    Інсулін синтезується в β-клітинах острівцевого апарату підшлункової залози, цей гормон впливає на всі види обміну речовин, він сприяє анаболічним процесам, збільшує синтез глікогену, жирів та білків, гальмує ефекти багаточисленних контрінсулярних гормонів (глюкагону, кетахоламінів, глюкокортикоїдів і соматотропіну). Всі ефекти інсуліну по швидкості їх реалізації розділяються на чотири групи: дуже швидкі (через декілька секунд) – гіперполяризація мембрани клітин за виключенням гепатоцитів, підвищенням проникності для глюкози, активація Na-K-АТФази, входу К⁺ та виходу Na⁺, пригніченням Са-насосу і затримки Са²⁺; швидкі ефекти (протягом декількох хвилин) – активація і гальмування різних ферментів, які пригнічують катаболізм і підсилюють анаболічні процеси; повільні процеси (на протязі декількох годин) – підвищене поглинання амінокислот, зміна синтезу РНК і білків ферментів; дуже повільні ефекти (від годин до діб) – активація мітогенезу і розмноження клітин [5].

    Дія інсуліну на вуглеводний та білковий обмін проявляється: підвищенням проникності мембран в м’язах і жировій тканині для глюкози. Внаслідок цього швидкість переходу глюкози всередину цих клітин збільшується приблизно в 20 разів в порівнянні з швидкістю переходу глюкози в клітини в середовище яке не містить інсуліну [4,6].

    Підсиленням процесів фосфорилювання та окислення, які приводять до утилізації глюкози, а також процес утворення глікогену  протікають всередині клітини. Сприяючи транспорту глюкози всередину клітини, інсулін тим самим забезпечує її утилізацію. Разом з тим він  не впливає на утилізацію вуглеводів без клітинними гомогенатами тканин (гомогенати отримують шляхом розтирання клітин, при якому руйнується клітинні мембрани), так як механізм впливу інсуліну на вуглеводний обмін пов'язаний саме з дією його на проникність клітинних мембран [5].

    Збільшення  транспорту глюкози через мембрани м’язових волокон при дії інсуліну сприяє синтезу глікогену і накопиченню  його в м’язових волокнах. В клітинах жирової тканини інсулін стимулює утворення жиру із глюкози.

    Під впливом інсуліну збільшується проникність  клітинної мембрани і для амінокислот, із котрих в клітинах синтезується білки. Інсулін стимулює синтез інформаційної  РНК і цим також сприяє синтезу  білків.

    Мембрани  клітин печінки на відміну від  мембрани клітин жирової тканини  і м’язових волокон вільно проникних  для глюкози і в відсутність  інсуліну. Передбачають, що цей гормон діє безпосередньо на вуглеводний обмін печінкових клітин, активуючи синтез глікогену [2,3,5].

    У механізмі дії інсуліну на вуглеводний  обмін важливу роль відіграють специфічні рецептори, розташовані на плазматичній мембрані клітин-мішеней. Взаємодія інсуліну з рецепторами реалізується через пригнічення аденілатциклази i активації тирозинкінази, яка сприяє проникненню інсуліну в клітину i підвищенню активності гексокінази (перша стадія гліколізу). Kpiм цього, активізується пентозний шунт з наступним утворенням НАД та НАДФ, котрі потрібні для здійснення ліпогенезу [2,5,8].

    Виникаючий  після введення великих кількостей інсуліну перехід значної кількості  глюкози з плазми крові всередину  клітин скелетної мускулатури, серцевого  м’язу, гладких м’язів, молочних залоз  і деяких інших органів викликає падіння рівня глюкози в крові  і внаслідок цього недостатнє надходження глюкози в клітини  нервової системи (на проникність яких інсулін не діє). Через це головний і спинний мозок починає відчувати гостру нестачу глюкози, котра є основним джерелом енергії для нервових клітин [6].

    Вплив інсуліну на жировий обмін виражається  в посиленні процесів ліпогенезу і відкладенні жиру в жирових  депо. Оскільки під впливом інсуліну збільшується утилізація тканинами  і використання глюкози в якості енергетичного субстрату, визначена  частина жирних кислот зберігається від енергетичних трат і використовується в подальшому для ліпогенезу. Крім того, додаткова кількість жирних кислот утворюється із глюкози, а  також за рахунок прискорення  їх синтезу в печінці. В жирових  депо інсулін пригнічує активність ліпази і стимулює утворення тригліцеридів.

    Такий широкий спектр метаболічних ефектів є доказом того, що інсулін необхідний для реалізації функціонування всіх тканин, органів і фізіологічних систем, реалізації емоціональних і поведінкових актів, підтримання гомеостазису, реалізація механізмів пристосування і захисту від несприятливих факторів середовища [4,6,8]. 

2. Механізм  дії інсуліну

 
 

    Хоча  на вивчення механізмів дії інсуліну витрачено величезні зусилля, поки неможливо говорити про достовірність тих чи інших даних. Якщо розділити весь процес дії інсуліну на три стадії: 1) гормон-рецепторна взаємодія, 2) виникнення в результаті такої взаємодії численних сигналів і 3) біологічні ефекти цих сигналів, то стане ясно, що певний прогрес відбувся в першій області та багато зроблено в останній. Однак, яким чином взаємодія інсуліну з рецептором сполучається з наслідками такої взаємодії, все ще недостатньо зрозуміло [2,5].