Технология производства инсулина

ХУМАЛОГ® (HUMALOG®)

Аналог человеческого  инсулина короткого действия

Действующее вещество «Инсулин лизпро» (Insulin lispro)

 

Состав и форма  выпуска

1 мл раствора для инъекций содержит инсулина лизпро 40 или 100 МЕ; во флаконах по 10 мл и картриджах по 1,5 и 3 мл (только 100 МЕ/мл).

 

Фармакологическое действие 
ДНК-рекомбинантный аналог инсулина человеческого. Отличается от последнего обратной последовательностью аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи инсулина.

Основным действием препарата  является регуляция метаболизма  глюкозы. Кроме того, он обладает анаболическим  действием. В мышечной ткани происходит увеличение содержания гликогена, жирных кислот, глицерола, усиление синтеза белка и увеличение потребления аминокислот, но при этом происходит снижение гликогенолиза, глюконеогенеза, кетогенеза, липолиза, катаболизма белков и высвобождения аминокислот.

Показания

Сахарный диабет I и II типа.

Побочный эффект, связанный с основным действием препарата: гипогликемия

Аллергические реакции: возможны местные аллергические реакции - покраснение, отек или зуд в месте инъекции (обычно исчезают в течение нескольких дней или недель); системные аллергические реакции (возникают реже, но являются более серьезными) - генерализованный зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, одышка, снижение АД, тахикардия, повышенное потоотделение. Тяжелые случаи системных аллергических реакций могут быть угрожающими для жизни.

Местные реакции: липодистрофия в месте инъекции.

Противопоказания  к применению:

 

— гипогликемия;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

К настоящему времени не выявлено какого-либо нежелательного действия инсулина лизпро на беременность или состояние здоровья плода/новорожденного.

Условия отпуска  из аптек

 

Препарат отпускается  по рецепту.

Условия и сроки  хранения

 

Список Б. Препарат следует  хранить в недоступном для  детей месте, в холодильнике, при  температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности - 2 года.

Находящийся в употреблении препарат следует хранить при  комнатной температуре от 15° до 25°C; предохранять от прямых солнечных  лучей и нагревания. Срок годности - не более 28 дней.

 

Инсулины короткого  действия 

 

Инсулины короткого  действия применяются для комбинированной  терапии вместе (но не обязательно  в одно и то же время) с инсулинами средней продолжительности и длительного действия, а также для лечения сахарного диабета в особых ситуациях — кетоацидозе, инфекциях с высокой температурой тела, операциях, травмах и т. д. Эти инсулины в зависимости от плана лечения могут вводиться от 1—2 до 4 — 6 раз в сутки. Начало действия введенного «простого» инсулина через 15 — 60 минут, максимальный эффект (пик действия) — через 1,5 — 4 часа, длительность действия зависит от величины дозы: при малых дозах (4 — 6 Ед) — в течение 4 — 5 часов, при больших дозах (16 —20 Ед) — до 6 —8 часов.

Примеры препаратов человеческого инсулина короткого  действия: akmpanug НМ, берлинсулин Н нормаль 1-40 (в 1 мл 40 Ед), берлинсулин Н нормаль пен (в 1 мл 100 Ед; «пен» — инъекционное устройство), инсуман рапид ЧМ, хумулин регуляр, биосулин Р.

Примеры препаратов свиного инсулина (монокомпонентного, т. е. высокоочищенного) короткого действия: инсулин максирапид ВО-С, моносуинсулин МС.

 

Берлинсулин Н Нормаль U-40

(Berlinsulin H Normal U-40)

 

 

Действующее вещество

«Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический]» (Insulin soluble [human semisynthetic]*)

 

Состав и форма  выпуска

1 мл раствора для инъекций содержит инсулина человеческого 40 ЕД; во флаконах по 10 мл, в коробке 1 шт.

Фармакологическое действие - гипогликемическое. Взаимодействует со специфическим рецептором плазматической мембраны и проникает в клетку, где активирует фосфорилирование белков, стимулирует гликогенсинтетазу, пируватдегидрогеназу, гексокиназу, ингибирует липазу жировой ткани и липопротеинлипазу. В комплексе со специфическим рецептором облегчает проникновение глюкозы в клетки, усиливает усвоение и способствует ее превращению в гликоген. Повышает запас гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептидов.

Показания

Сахарный диабет I и II типа (все формы), диабетическая кома.

Противопоказания

Гиперчувствительность (относительное  противопоказание), гипогликемия.

Побочные действия

Гипогликемия, липодистрофии и покраснение кожи в месте введения, аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Дозировка устанавливается  индивидуально. Обычно вводят п/к (в особых случаях — в/м) за 10–15 мин до приема пищи 3–4 раза в день. Разовая доза составляет 6–20 ЕД. У больных сахарным диабетом с повышенной чувствительностью к инсулину и у детей эту дозу снижают, у пациентов с незначительной чувствительностью к инсулину — повышают. При диабетической коме сначала Берлинсулин Н Нормаль U−40 вводят в/в в дозе из расчета 0,1–0,3 ЕД/кг, затем длительное в/в вливание из расчета 0,1–0,2 ЕД/кг в час.

Срок годности 2 года

Условия хранения

Список Б.: В прохладном месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

 

 

Инсулины средней  продолжительности действия 

 

Инсулины средней продолжительности  действия применяются как базовые (базальные) и вводятся 1—2 раза в  сутки. Эти инсулины всасываются  из мест инъекции относительно медленно, в связи с чем их глюкозоснижающий эффект начинается через 1,5 — 2 часа. Используются препараты инсулина на нейтральном протамине Хагедорна, сокращенно обозначаемые «НПХ». В отличие от инсулин-цинксуспензин НПХ-инсулин содержит белок протамин и сам инсулин в равных (изофанных) количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (изофан-инсулин). Это позволяет смешивать НПХ-инсулин с инсулином короткого действия в любых соотношениях без изменения их эффекта. 
При введении инсулинов этой группы максимальный эффект возникает через 6—10 часов, а общая длительность действия зависит от величины их дозы: от 12 — 14 часов при введении 8 — 12 Ед, и до 16 — 18 часов — при введении больших доз (более 20 — 25 Ед).

Примеры препаратов человеческого  инсулина средней продолжительности  действия: берлинсулин-Н базал 1-40, инсуман базал, протофан НМ, биосулин Н, хумулин НРХ, хомофан 100. Новый Российский препарат, основанный на суспензии инсулина и протамина, называется бринсулми-ди ЧСП.

 

Протафан HM (Protaphane HM)

Действующее вещество

Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный](Insulin-isophan [human biosynthetic])

Состав и форма  выпуска

1 мл суспензии для инъекций содержит биосинтетического инсулина человеческого 100 МЕ; в картриджах Пенфилл 3 мл для использования с инсулиновыми шприц-ручками НовоПен 3, НовоПен 3 Деми и Инново и иглами НовоФайн; в блистерной упаковке 5 шт., в коробке 1 упаковка.

Характеристика

Монокомпонентный биосинтетический человеческий изофан-инсулин суспензия средней продолжительности действия.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - гипогликемическое. Взаимодействует со специфическим рецептором плазматической мембраны и проникает в клетку, где активирует фосфорилирование клеточных белков, стимулирует гликогенсинтетазу, пируватдегидрогеназу, гексокиназу, ингибирует липазу жировой ткани и липопротеинлипазу. В комплексе со специфическим рецептором облегчает проникновение глюкозы в клетки, усиливает ее усвоение тканями и способствует превращению в гликоген. Повышает запас гликогена в мышцах, стимулирует синтез пептидов.

Показания

Сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа (при резистентности к производным сульфонилмочевины, интеркуррентных заболеваниях, операциях и в постоперационном периоде, при беременности).

Противопоказания

Гипогликемия, инсулинома.

Побочные действия

Гипогликемические состояния, аллергические реакции, липодистрофия (при длительном применении).

Срок годности

2,5 года

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). Нельзя подвергать действию солнечного света. Используемый флакон можно хранить при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение 6 нед.

 

 

 

Инсулины длительного  действия 

 

Инсулины длительного  действия применяют как базовые (базальные) инсулины, их вводят 1, редко 2 раза в сутки. Начало действия через 3 — 4 часа, максимальный эффект через 8—10 часов, продолжительность действия при малых дозах (8-10 Ед) - 14-16 часов, при больших дозах (20 Ед и более) — 24 часа. При инъекциях инсулинов длительного действия в дозах более 0,6 Ед на 1 кг массы тела в сутки препараты следует вводить в виде 2 — 3 инъекций в разные места тела больного. 
Примеры препаратов человеческого инсулина длительного действия: хумулин У, ультратард НМ, инсуман базал ГТ, ультраленте.

Инсуман Базал ГТ (Insuman Basal GT)

Действующее вещество

Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Insulin-isophan [human biosynthetic])

Состав и форма  выпуска

1 мл нейтральной суспензии для инъекций Инсумана Базал содержит человеческого инсулина (100% кристаллического протамин инсулина) 40 или 100 МЕ; во флаконах по 10 или 5 мл соответственно, в картонной пачке 5 шт. 
1 картридж для шприц-ручки OptiPen (Инсуман Базал 100 для ОптиПена) содержит 3 мл нейтральной суспензии человеческого инсулина (100% кристаллического протамин инсулина) с активностью 100 МЕ/мл; в картонной пачке 5 шт.

Характеристика

Идентичен по структуре инсулину человека и получен методом генной инженерии.

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакодинамика

Понижает уровень глюкозы  в крови, повышает ее усвоение тканями, усиливает липогенез и гликогенолиз, синтез белка, снижает скорость продукции глюкозы печенью.

Показания

Сахарный диабет 1 типа у  больных, ранее не получавших инсулин, беременных; в случае непереносимости  др. инсулинсодержащих препаратов; лабильная форма сахарного диабета на фоне высокого титра антител к инсулину, трансплантация островковых клеток поджелудочной железы. Сахарный диабет 2 типа при резистентности к пероральным сахаропонижающим средствам, во время проведения хирургических операций, при присоединении сопутствующих заболеваний, при неэффективности диетотерапии в период беременности.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гипогликемия.

Побочные действия

Связаны с влиянием на углеводный обмен: гипогликемия (бледность, потливость, ощущение сердцебиения, расстройства сна, тремор); неврологические нарушения (редко). Местные реакции: липодистрофия в месте введения (при длительном применении). Аллергические реакции.

Лечение: глюкоза внутрь (если больной в сознании). В случае потери сознания вводят в/в глюкозу или глюкагон в/м (п/к).

Способ применения и дозы

П/к, за 45–60 мин до приема пищи. Место инъекции каждый раз меняют. Доза устанавливается индивидуально: взрослым, впервые получающим препарат, начинают с дозы 8–24 МЕ 1 раз в сутки (больным с высокой чувствительностью к инсулину может оказаться достаточным 8 МЕ/сут, с пониженной — более 24 МЕ/сут). Максимальная разовая доза — 40 МЕ (превышение этой дозы допускается лишь в исключительных случаях).

Меры предосторожности

Абсолютно недопустимо в/в введение. При замене инсулинов животного происхождения на Инсуман Базал может потребоваться снижение дозы.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Список Б.: При температуре 2–8 °C (не замораживать).

 

 

В последние годы созданы  аналоги инсулинов длительного  действия гларгин и детемир, которые широко внедряются в практику. Сравнительно с обычными инсулинами длительного действия эти инсулины характеризуются ровным глюкозоснижающим эффектом в течение суток без максимума (пика) действия, более значительным снижением уровня глюкозы в крови натощак, редким возникновением ночной гипогликемии. Увеличенная продолжительность действия инсулина гларгина или детемира напрямую обусловлена низкой скоростью их абсорбции (всасывания) из места подкожного введения в плечо, бедро или живот. Места для инъекций должны чередоваться при каждом новом введении препарата. Эти новые препараты, вводимые 1 раз в сутки применительно к гларгину или 1—2 раза в сутки применительно к детемиру, имеют хорошие перспективы в инсулинотерапии.

Из указанных инсулинов  наибольшее распространение уже  получил гларгин под фирменным названием «лантус», в 1 мл которого содержится 100 Ед инсулина гларгина. Лантус выпускается в картриджах (гильзах) по 3 мл, флаконах по 10 мл и шприц-ручках «Опти Сет» по 3 мл. Лантус начинает действовать, в среднем, через 1 ч после подкожного введения. Средняя продолжительность действия — 24 ч, максимальная — 29 ч. Однако характер воздействия лантуса на гликемию в течение времени действия препарата может существенно изменяться как у разных больных, так и у одного и того же больного.

При сахарном диабете 1-го типа лантус применяется в качестве основного инсулина. При диабете 2-го типа лантус можно применять как в качестве единственного метода специфического лечения, так и в сочетании с другими препаратами, нормализующими уровень глюкозы в крови.

 

 

Смешанные (комбинированные) инсулины 

 

Смешанные (комбинированные) инсулины — это готовые смеси  инсулинов разной длительности действия. Они применяются главным образом  для инсулинотерапии сахарного  диабета 2-го типа и при традиционной (неинтенсивной) инсулинотерапии диабета 1-го типа.

Смешанные инсулины выпускают  под названием инсулин Л, берлинсулин Н, инсуман комб 25 ГТ, микстард 30 НМ, хумулин М 3 и др. В этих инсулинах указано процентное соотношение двух человеческих инсулинов короткого и средней продолжительности действия, последний на основе изофан-инсулина (см. выше). Так, инсуман комб выпускается с обозначением 15/85, 25/75 и 50/50. Это означает, например, что во флаконе инсуман комб 25/75, содержащем в 1 мл 40 Ед инсулина, имеется 10 Ед инсулина короткого действия (25% от 40 Ед) и 30 Ед (75% от 40 Ед) инсулина средней длительности действия.

Начало действия комбинированных  инсулинов — примерно через 30 минут  после введения, общая длительность действия 14—16 часов. Максимальный глюкозоснижаю-щий эффект (пик) зависит от процентного соотношения инсулинов: чем больше «простого» инсулина, тем раньше возникает пик действия. Так, для инсулинов 10/90 и 40/ 60 (соответственно 10 и 40% инсулина короткого действия) максимум действия наступает, соответственно, через 4 — 6 и 2,5-3 часа. Инсулины 10/90, 15/85, 25/75 вводят за 30 — 45 минут до еды, а инсулин 50/50 — за 20 — 30 минут до еды. Отметим, что указанная продолжительность действия готовых смесей инсулинов приблизительна; она зависит и от дозы, и от индивидуальных особенностей человека.

Созданы готовые смеси  быстродействующего аналога инсулина лизпро (хумалога) и инсулина средней продолжительности действия — хумулина НПХ в соотношениях 75/25 (75% и 25%) и 50/50, т. е. по 50%. Препараты вводятся за 5— 15 минут до еды 2 раза в день и обеспечивают хороший контроль гликемии. Желательно их введение с помощью шприц-ручки «Хума Пен Эрго».