Применение ферментных препаратов в медицине

3.11. Нарушения в системе гемостаза и их влияние на риск развития осложнений беременности

Серьёзную угрозу развития осложнений во время беременности представляют наследственные формы  тромбофилии.

Фактически, с  открытия мутации антитромбина, то есть с 60-х годов ХХ века начался период интенсивного исследования других нарушений генетического кода энзимов, приводящих к развитию тромбозов. Так были открыты мутация G455A в гене фибриногена, мутация фактора V (Лейден), мутация G20210A в гене протромбина, мутация 4G 675 5G в гене PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа) и в генах протеина С и S, мутация C677T в гене метилентетрагидрофолат редуктазы (5,10-methylenetetrahydrofolate reductase или MTHFR), приводящая к развитию гипергомоцистеинемии (повышает коагуляционный потенциал) и многие другие.

Механизмы влияния  каждой из указанных мутаций на процессы активации гемостаза и образования  тромбов различны, зависимы от функции  того или иного про- или антикоагулянта. В то же время необходимо отметить, что женщины, носительницы мутаций, во время беременности представляют собой своеобразный полигон для испытания рисков развития различных осложнений. Именно беременность, как ни одно другое состояние организма, способствует существенным изменениям в системе гемостаза, направленным на защиту от кровотечения. Контроль кровопотери, неизбежной во время родов, обеспечивает двукратное усиление коагуляционного потенциала и напряжение системы антикоагулянтной защиты.

Совершенно очевидно, что физиологическое усиление коагуляционного потенциала в сочетании с такой патологией, как наследственная или приобретённая тромбофилия, будет отрицательно влиять на развитие беременности и состояние женщины. При морфологическом исследовании плацент от беременных с состояниями тромбофилии обнаруживают множественные массивные инфаркты в их разных участках, некроз ворсин, что является следствием нарушения маточно-плацентарного кровообращения за счёт формирования микротромбов в материнской части сосудистой системы. Нарушения маточно-плацентарного кровотока могут приводить к внутриутробной гибели плода, осложнению беременности преэклампсией, отслойкой нормально расположенной плаценты и др.

Установлена высокая  корреляция между частотой самопроизвольных абортов и привычного невынашивания беременности, с одной стороны, и аллельным полиморфизмом в генах ряда факторов гемостаза - с другой. Особенно неблагоприятные результаты получены у женщин с мутацией фактора V (Лейденовская мутация) и мутацией G20210A в гене протромбина (самопроизвольный аборт и привычное невынашивание в анамнезе отмечены фактически у каждой 2-й беременной). Оценка течения всех имевшихся беременностей у 166 обследованных женщин с мутациями генов-прокоагулянтов и других участников системы гемостаза (всего выявлено 287 одиночных или комбинированных мутаций) позволила уточнить степень влияния каждой мутации в развитии осложнений беременности. 

Самым частым осложнением наследственной тромбофилии в период поздней беременности оказались хроническая маточно-плацентарная недостаточность (ХМПН) и преэклампсия (соответственно отмечены у 39 и 38 из 166 беременных). Фоном для развития этих осложнений чаще всего были мутации в гене MTHFR, гене фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (случаи плацентарной недостаточности) и мутации генов протромбина, гликопротеина IIIa (входит в состав тромбоцитарной мембраны), а также мутации генов фибриногена и PAI-1 (случаи осложнения преэклампсией).

Более редкие осложнения - антенатальная смерть плода и  преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты чаще развивались на фоне мутаций в генах протромбина, фибриногена и фактора V (мутация Лейден). Можно полагать, что разная частота тех или иных осложнений беременности при разных вариантах наследственных форм тромбофилии в определённой степени связана со степенью участия того или иного фактора в коагуляционном каскаде.

Косвенным доказательством  этого вывода являются результаты зависимых  тестов коагулограмм у обследованных  пациенток в сравнении с таковыми у 20 здоровых женщин в те же сроки беременности: у беременных с тромбофилией исследованные показатели оказались достоверно выше, чем в контроле, но особенно высокими были те, которые зависели от конкретной мутации. 
 

ЛИТЕРАТУРА 

1. Браунштейн  А.Е. На стыке химии и биологии. М., 1987.
2. Мардашев С.Р. Биохимические проблемы медицины. М., 1975.
3. Зильва М., Пэннел Г. Клиническая химия в диагностике и лечении. М.: Медицина, 1984.
4. Панченко Н.И., Гусева Н.Р., Масленникова Н.К. и др. // Лаб. диагностика. 1993. № 4. С. 37 - 41
5. Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003.
6. Фершт Э. Структура и механизм действия ферментов. М., 1980 Страйер Л. Биохимия, т. 1 (с. 104-131), т. 2 (с. 23-94). М., 1984-1985
7. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохомия человека, т. 1. М., 1993
8. Краткая Медицинская Энциклопедия, издательство "Советская Энциклопедия", издание второе, 1989, Москва
9. Ларионова Н.И., Торчилин В.П. Принципы иммобилизации и новые подходы к использованию ферментов и других физиологически активных соединений в медицине. Учебн. пос. "Химическая энзимология". 1983, М., из-во МГУ
10. Ларионова Н.И., Казанская Н.Ф., Торчилин В.П. Ферменты и белковые препараты в медицине. Учебн. пособие: Биотехнология, 1984, М., "Наука"
11. Ларионова Н.И. Лекарственные средства различного назначения, содержащие белковые ингибиторы протеиназ. III Всес. симп. "Получение и применение иммобилизован. ферментов", Ленинград, Россия, 1980