Капсулы и капсулированные лекарства

В случае микрокапсулирования водорастворимых лекарственных веществ используют выделение новой фазы в среде органического растворителя, а ,в качестве материала оболочки - эфиры целлюлозы, си-локсанивые полимеры, поливинилхлорид и некоторые другие полимеры. 
 

Разберем в  качестве примера микрокапсулирование витаминов С и В. Тонко измельченные препараты диспергируют в растворе пленко-образователя: аскорбиновую кислоту в растворе этилцеллюлозы в ме-тилэтикетоне или ацетилцеллюлозы в ацетоне, тиамина хлорид - в растворе ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона и гексана. При медленном добавлении в эти системы высокомолекулярного осадителя (полисилоксановая жидкость) выделяется новая дисперсная фаза, которая в виде микрокапель локализуется вокруг кристалликов аскорбиновой кислоты, сливаясь затем в сплошную оболочку. Последующие операции обычные: отверждение оболочек микрокапсул, отделение микрокапсул от дисперсионной среды, промывка и сушка. 

Химические  методы 

Получение микрокапсул  химическим методом основано на реакции  полимеризации и поликонденсации  на границе раздела фаз вода - масло. Для получения микрокапсул  этим методом в масле растворяют лекарственное вещество, мономер (например, метилметакрилат) и катализатор  реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55°С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 ч для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат. 

Применение  микрокапсул 

В настоящее  время в виде микрокапсул выпускают  ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные,   сердечно-сосудистые,    антиастматические,    противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т. д. Помимо того, микрокапсулы могут быть использованы в виде спансул, а также в форме таблеток, суспензий и в ректальных капсулах. В настоящее время исследуется возможность применения микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, имплантационных таблетках. Большой интерес представят пластырные ленты с нанесенным тончайшим слоем микрокапсулированных лекарственных веществ. 

Микрокапсули.рование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Иллюстрацией возможностей кап-сулирования является применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Мик-рокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме. Особенно эффективно сочетание обычного (быстровсасывающегося) нитроглицерина совместно с микрокапсу-лированным. 
 

Испытание и хранение капсул   

   

При взбалтывании в течение 15 мин желатиновой капсулы (как вместилища) с 10 мл воды, нагретой до 35-40 °С, жидкость должна быть прозрачной, без постороннего запаха и вкуса. Капсулы с крышечками должны быть упругими, нехрупкими, .прозрачными, не содержать пузырьков воздуха, наплывов и механических загрязнений. Допустимые отклонения в массе содержимого капсулы: при массе до 0,1 г при массе более 0,1 г ±5%. 

Капсулы должны распадаться (освобождать лекарственные  вещества) не более чем через 15 мин (по методике, указанной при описании таблеток). Если капсулы являются кишечно-растворимыми, они не должны распадаться в течение 2 ч в искусственном желудочном соке и в течение 1 ч в искусственном кишечном соке (методику см. при описании таблеток). Пустые и заполненные капсулы необходимо хранить в сухом помещении при температуре 15-20 °С. 

Перед приемом  капсулы желатиновые, гелодуратовые и с покрытиями на несколько секунд погружают в холодную воду, после чего проглатывают, запивая несколькими глотками воды. Капсулы принимать значительно удобнее и проще, чем облатки; кроме того, они прочнее. 

Пленочные покрытия   

 

В связи с  расширением номенклатуры препаратов, разрушающихся в кислой среде, вместо глютоидных капсул (более применимых в аптечном производстве), фармацевтическая промышленность пошла по линии использования кислотоустойчивых пленочных покрытий. Для этой  цели твердые желатиновые капсулы обрабатывают 5% раствором ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона со спиртом - 3:1 или добавляют ацетофталат в желатиновую массу. Для получения капсул, устойчивых к влаге, пленки приготавливаются из стеариновой кислоты, поливинилацетата, ацетилированных моноглицеридов. 

Желатиновые капсулы с крышечкой (Capsulae gelatinosae operculatae)   

   

Эти капсулы  состоят из двух коротких, закрытых с одной стороны и плотно входящих друг в друга полых желатиновых  цилиндриков - донышка и крышки (рис. 2). Они могут быть получены как погружением, так и прессованием. В СССР их получают по первому методу, причем процесс производства протекает примерно так же, как и производство мягких капсул. Головки форм имеют цилиндрические очертания. Уровень их погружения в макальную ванну обусловливается номером капсулы. Перевернутые затем рамки помещают на ленту сушильного транспортера, движущегося в токе воздуха, нагретого до 30 °С. Высушенные капсулы очень хрупки и при снятии ломаются, поэтому по той же ленте рамки с отлитыми  капсулами  поступают в камеру, овлажненную паром (температура 10-20 0С), влажность 75-85%). После овлажпения капсулы легко снимаются с форм. Далее цилиндрики проходят тщательный просмотр и одновременно обрезаются до стандартной длины. Готовые (собранные) капсулы насыпают по 100 шт. в коробки.

Капсулы с крышечками выпускаются 7 емкостей (номеров), из которых  первые четыре (наиболее ходовые) имеют  следующие размеры (табл. 1). 

Рисунок 2 – Желатиновые капсулы с крышечкой.

1 – крышечка; 2 – донышко; 3 – закрытая капсула. 

Таблица 1

Размеры капсул с крышечками (в миллиметрах) 

Наполнение  капсул 

Капсулы с крышечками используют для капсулирования твердых лекарственных веществ и их смесей как в аптечных, так и в заводских условиях. 

Вручную в аптеках  желатиновые капсулы заполняют  следующим образом. Открытым концом донышко погружают в порошок, повторяя это движение до тех пор, пока вся доза порошка с листка бумаги полностью не «набьется» в  капсулу. После этого на донышко  надевают крышечку, предварительно слегка смочив водой внутренний ее край. 

Вместо крайне несовершенного ручного метода предложены приборы для заполнения желатиновых  капсул. Один из них, разработанный в ВНИИФ, изображен на рисунке 3. Основные детали прибора: корпус 1 с заключенным в нем вибратором, постоянно закрепленная на корпусе нижняя панель 2 с выталкивателями Д, направляющими штырями Б и упорами В для фиксации средней панели 3 (средняя панель имеет центрирующие отверстия Г для капсул и разделительные упоры А), верхняя панель 4 с воронками Е для засыпки порошка. Система панелей держится на пружинах 5. Средних панелей в приборе несколько- с отверстиями различного диаметра для разных номеров капсул. 

Рисунок 3 – прибор для заполнения желатиновых капсул.

а –  внешний вид; б – схема прибора.

На описанном  приборе капсулы заполняют следующим  образом. Устанавливают среднюю  панель с наружными отверстиями, в отверстия панели вставляют  донышки капсул. Устанавливают верхнюю  панель, поворачивают в рабочее положение  упор, включая вибратор и, наконец, в  каждую воронку всыпают порошок, дозы которого заранее отвешены на бумажные капсулы или непосредственно  из ложек - дозаторов ТК-3. По окончании  засыпки снимают верхнюю панель, донышки капсул закрывают крышечками, после чего отводят в сторону  упоры В, наклоняют прибор и, нажимая средней панелью на выталкиватели Д, выбрасывают готовые капсулы. 

Па промышленных фармацевтических предприятиях для  наполнения оперкулированньгх капсул используют автоматизированные установки производительностью 30 000 и более капсул в час. Капсулы, закрытые чашечками, подаются на машины автоматически из хранилищ. Автоматы отбраковывают нестандартные капсулы, ориентируют остальные в положении, удобном для наполнения, открывают крышечки, наполняют капсулы порошкообразными или гранулированными лекарственными веществами, закрывают их, приклеивают крышечки к донышку капсулы (подплавленной лентой желатина или раствором поливинилового спирта), отбраковывают пустые (легко отсасываются, как имеющие меньшую массу) и отправляют на фасовку и упаковку. Дозирование осуществляют по объему с помощью поршневых, вакуумных, винтовых или вибрационных дозаторов   (точность дозирования ±5%). 

Отечественная фармацевтическая промышленность выпускает  в разъемных капсулах гранулированные  антибиотики, препараты для лечения  стенокардии и др. 

Защита  и покрытие капсул 

Гелодуратовыс, или глютоидные, капсулы (capsulae geloduratae, capsulae glutoi'dales) отличаются от желатиновых тем, что они обработаны спиртовым раствором формалина или парами формальдегида. При этом желатин переходит в глютин и теряет способность растворяться в воде и кислотах, растворяясь в щелочных жидкостях. Такие капсулы проходят желудок без изменения и распадаются в щелочном содержимом кишечника («кишечные» капсулы). Обработка капсул может быть проведет в эксикаторе, на дно которого кладут кусочек ваты, пропитанной официнальным раствором формальдегида .из расчета 1 мл раствора на 1 л объема эксикатора. Капсулы помещают на фарфоровой вкладке на кусочке марли и выдерживают в парах формальдегида 20-22 ч. Известны и другие способы обработки (например, в 4% спиртовом растворе формалина). Необходимо пользоваться свежеприготовленными капсулами, поскольку со временем глютоидные капсулы могут потерять способность растворяться в кишечном соке и, следовательно, будут проходить желудочно-кишечный тракт в неизмененном виде. 
 
 
 

Мягкие  желатиновые капсулы     

  

Различают три  вида мягких желатиновых капсул, отличающихся друг от друга относительной твердостью оболочки: мягкие (Capsulae gelatinosae molles), полумягкие (Perlac gelatinosae), полутвердые (Capsulae gelatinosae durae elasticae). 

Состав их следующий (в процентах):

 
 
 
 
 

Изготовление  мягких желатиновых капсул производится тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом. 

Технологическая схема производства капсул способом погружения 

Производство  мягких желатиновых капсул путем  погружения форм в желатиновую массу (макание) является давно применяемым  и наиболее простым способом. Поскольку  по своей сути - это ручной способ, он относительно мало производителен. 

На Горьковском  химико-фармацевтическом заводе производственный процесс по этому способу складывается из следующих операций (рис. 203): 1) приготовления  желатинового раствора; 2) приготовления  оболочек капсул открытых с одного конца; 3) наполнения; 4) запайки; 5) контроля капсул; 6) сушки капсул; 7) шлифовки и  промывки капсул; 8) регенерации отбракованных  капсул. 

Приготовление желатинового раствора. Отвешивают (1) вес необходимые ингредиенты  по прописи. В закрытый реактор 2, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором  температуры, якорной и лопастной  мешалкой, вводят воду и глицерин. Температуру  смеси доводят до 70-75 °С, добавляют рассчитанное количество консервантов (нипагин и нипазол) и растворяют их при включенной мешалке. Доводят температуру раствора до 82-84 °С, добавляют желатин и перемешивают содержимое реактора до полного растворения желатины. При температуре S3-84 °С при постоянном перемешивании выдерживают массу в течение 2 ч. 

По окончании  варки для отсоса воздуха из массы  к реактору присоединяют вакуум-насос 3. Отсос ведут вначале осторожно, периодически включая и выключая вентиль на вакуум-линии во избежание сильного вспенивания массы, а в последние несколько минут кран на вакууме открывают полностью. Операция удаления воздуха из массы длится 15-30 мин, затем вакуум выключают и в реактор пускают воздух. При этом масса оседает на дно реактора. Готовую массу сливают в специальный термостат 4 и оставляют для выстаивания при 45 °С на 24 ч. По истечении этого срока определяют физико-химические свойства массы (5). Затем массу передают .на линию изготовления желатиновых капсул. 

Изготовление  оболочек капсул. Проверенная по физико-химическим свойствам желатиновая масса  из термостата поступает в ванну  макания, смонтированную на транспортере-холодильнике 6, где с помощью ограничителя поддерживается постоянный уровень  массы. Избыток массы стекает  в другой термостат, который после  его наполнения меняют местами с  первым, и масса из него вновь  поступает на макание. Оба термостата и ванна для макания снабжены водяными рубашками с элсктрообогревом, где заданная температура (38-47 °С) поддерживается автоматически с помощью терморегуляторов.