Капсулы и капсулированные лекарства

Капсулы и капсулированные  лекарства   

Под термином «капсулы»  понимают два вида продукции заводского производства: 1) специальные вместилища, емкости, приготовленные из крахмальной  или желатиновой масс для помещения  в них разных доз лекарственных  веществ; 2) готовые дозированные лекарственные  формы - крахмальные капсулы или  облатки, желатиновые капсулы и  микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными,  пастообразными  и  жидкими  лекарственными  веществами. 

Микрокапсулы   

Микрокапсулирование - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах: от 1 до 6500 мкм, т. е. до размера мелких гранул или капсул (6,5 мм). Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Современная технология дает возможность наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочками называют нанокапсулами, а процесс их производства - нанокапсулированием. 

Капсулы с жидким и газообразным веществом имеют  шарообразную форму, с твердыми частичками - обычно неправильную, поскольку пленка тонкая и фиксирует все неровности частичек. Содержание лекарственных  веществ может варьировать в  пределах от 15 до 99% массы микрокапсул. 

В фармацевтической технологии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х - начала 60-х годов текущего столетия, в химической, полиграфической, косметической и других областях промышленности- несколько раньше. 

Микрокапеулированием достигаются: 

а)   предохранение  неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки  и др.); 

б)   маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств; 

в)   высвобождение  лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта   (кишечно-растворимые микрокапсулы); 

г)   пролонгирование действия. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в оперкулиро-ванную капсулу в сочетании с гранулированным или порошкообразным, веществом, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени; 

д) совмещение в  одном вместилище несовместимых  между собой в чистом виде {использование  разделительных покрытий); 

с) «превращение»  жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными   лекарственными   веществами. 

Технология  микрокапсулирования 

Существующие  методы микрокапсулирования делятся на три основные группы: физические, физико-химические и химические. 

Физические методы 

Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдосжи-женном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. 

Использование того или иного метода находится  в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым  или жидким веществом. 

Метод дражирования. Применим для микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Последние в виде однородной кристаллической массы (с требуемым размером частиц) во вращающемся дражировочном котле опрыскивается из форсунки раствором пленжообразо-вателя. Образующиеся пленки высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина оболочки .микрокапсулы зависит от температуры, концентрации и скорости пульверизации раствора пленко-образователя. Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражирования, называются также микродраже. 

Метод распыления. Применяется обычно для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. При получении таких микрокапсул, обычно имеющих жировую оболочку, ядра суспендируются в растворе или расплаве жировых веществ (воск, цегиловый спирт, моно- или дисгеа-рат глицерина и др.) с последующим распылением и сушкой суспензии в распылительной сушилке. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм. 

Методы диспергирования  в несмешивающихся жидкостях. Применим для капсулирования жидких веществ. В частности, капельный способ (см. с. 583), применяемый для получения мягких капсул, может быть использован и для микрокапсул. Для этого скорость потока струи воды в наружной трубе должна быть настолько велика (например, 4,73 л/мин) по сравнению со скоростью движения жидкого лекарственного вещества и расплавленного пленкообразователя (например, 30 мл/мин), чтобы поток воды отрывал капельки требуемого размера. 

Обычно этот способ технологически осуществляется следующим образом. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют рт жидкого парафина, промывают органическим  растворителем и сушат. Размер микрокапсул, получаемых таким способом, обычно колеблется в пределах 100-150 мкм. 

Метод «напыления»  в псевдосжиженном слое. Этот метод применяется в аппаратах, принципиальная конструкция которых сходна с СП-30 и СГ-30, применяемых в таблеточном производстве или гранулировании. 

Наиболее просто процесс напыления протекает  при микрокапсулирования твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха или другого газа и «напыляют» на них раствор (или расплав) пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя или охлаждения, или того и другого одновременно, 

В случае микрокапсулирования жидких лекарственных веществ последние эмульгируют (если они нерастворимы в воде) или растворяют (если они водорастворимы) при нагревании в водном растворе пленко-образователя (например, желатины). Нагретую эмульсию (раствор) разбрызгивают с ломощъю форсунки в псевдосжиженную систему с гидрофобизированным крахмалом. Капельки, представляющие собой жидкие микрокапсулы, попадая в эту систему, покрываются мельчайшими частицами крахмала, прилипающими к желатиновой оболочке, и быстро высыхают. 

Метод микрокапсулирования с помощью центрифугирования. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу. Плен-кообразователями применяются вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением (желатин, натрия аль-гинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер и форма микрокапсул. 

Электростатический  метод микрокапсулирования. Один из новых и оригинальных методов, разработанный в США. Предложен ряд приборов. Размер получаемых микрокапсул от 5 до 20 мкм. 

Физико-химические методы

Коацервация 

Основным физико-химическим методом является микрокапсулирование с использованием явления коацервации. 

В настоящее  время процесс коацервации высокомолекулярных соединений рассматривается как  образование двухфазной системы  в результате расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного  вещества в растворителе, вторая-раствор  растворителя в высокомолекулярном веществе. Раствор, более богатый  высокомолекулярным веществом, часто  выделяется в виде капелек коацер-вата. При дальнейшем обезвоживании коацерваты переходят в осадок. Впоследствии оболочки капель подвергают затвердению для повышения механической прочности микрокапсул, которая осуществляется различными способами (охлаждением, испарением растворителя и др.). 

Необходимо различать  простую и сложную коацервацию. Первая имеет место при взаимодействии раствора одного полимера и лекарственного (низкомолекулярного) вещества. Коацервация  при взаимодействии двух полимеров  называется сложной или комплексной.

Метод простой  коацервации. Процесс образования  микро-капсул простой коацервации протекает следующим образом (рис. 1).

Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов и других лекарственных препаратов)  эмульгируют в растворе желатина при 50°С. Получается эмульсия М/В с возможной степенью дисперсности 2-5 мкм   (рис. 1, а).

Рисунко 1 – Схема микрокапсулирования методом простой коацервации.

а – дисперсия  лек. вещества (1)  врастворе полимера (2); б – коацервация – образование в рас-ре фаз с низким и высоким содержанием полимера; в – «ожирелье» из микропленок коацервата на поверхности капли масла; г – слияние микрокапелек коацервата в образование микрокапсулы. 

В раствор пленкообразователя (последний в данной системе является внешней средой) при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина. Образуется гетерогенная жидкая система с неоднородным распределением в ней растворенного вещества (рис. 1,6), состоящая из двух фаз - обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества (желатин). Например, в 3% растворе желатина образуются две фазы с разным содержанием желатина: в коацерватном слое 2,02%, а в остальной - равновесной жидкости 0,98%. 

Микрокапли коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье» из микрокапель коацервата (рис. 1, в). Затем микрокапли сливаются, покрывая каплю масла сплошной тонкой, пока жидкой пленкой желатина (рис. 1, г) -образуется микрокапсула. 

Для застудневания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата {18-20°С). 

Отфильтровывают микрокапсулы и промывают водой  с целью удаления раствора натрия сульфата. Эта операция может быть проведена на .нутч-фильтрах, рамных фильтрпрессах или с помощью центрифуг. Оболочки микрокапсул содержат 70-80% воды. Сушка микрокапсул может быть тепловая (полочные конвенктивные сушилки, аппараты с виброкипящим слоем) или она может быть осуществлена с помощью адсорбентов (силикагельные сушилки), обработкой водоотни-мающими жидкостями   (крепкий этанол)   и другими способами. 

Методом простой  коацервации можно микрокапсулировать также твердые, водонерастворимые лекарственные вещества (сульфаниламиды, антибиотики, люминал и др.). 

Метод сложной  коацервации. Сложная коацервация  сопровождается взаимодействием между  положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и вызывается обычно изменением рН. Сложные ко-ацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными. В однокомпо-нентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и частицы обоих являются амфионами (имеют равное количество положительных и отрицательных зарядов, амфо-терные частицы). В этих системах положительные заряды одного амфиона притягиваются к отрицательным зарядам другого амфиона и наоборот. В двухкомпонентных коацерватах оба полимера являются разными соединениями и несут противоположные заряды: положительные    макроионы - макрокатионы  или отрицательные - макроанионы. 

В этих системах взаимодействие происходит между соединениями мик-рокатион+макроанион. Трехкомпонентные коацерваты образуются при смешении амфиона, макроиона (макрокатиона или макроаниона) и солевых добавок, содержащих микроионы   {катионы и анионы). 

Разберем на примере коацерватов, состоящих  из желатина и гуммиарабика, т. е. на примере двухкомпонентной коацервации, процесс образования микрокапсул  с лекарственными веществами методом  сложной коацервации. 

Приготавливают 10% раствор желатина (рН 8,0). В 11 % растворе гуммиарабика эмульгируют масло или масляный раствор лекарственного вещества. Обе жидкости смешивают мешалкой (температура смеси 50°С во избежание гелеобразования). Добавляют раствор едкого натра до рН смеси 6,5, при котором электрические заряды обоих полимеров становятся противоположными. Смесь разбавляют водой и 10% раствором уксусной кислоты, рН снижают приблизительно до 4,5. При этом значении рН макрокатионы желатина притягиваются к макроанионам гуммиарабика, капли коацервата обволакивают капельки капсулируемого масла и образуют оболочки. Для дубления оболочек микрокапсул добавляют 37% раствор формальдегида. После затвердения оболочек температуру смеси понижают до 10°С, а рН увеличивают до 9,0 для еще большей прочности оболочки. После этого микрокапсулы сушат и подвергают просеву для выделения фракции необходимого размера.