Фармакотерапия гепатитов и цирроза печени

Способ  применения и дозы:

П/к в область передней брюшной стенки или бедра, 180 мкг 1 раз в неделю. Курс лечения - 48 нед. У больных, у которых к концу 12-й недели терапии в дозе 180 мкг концентрация вирусной РНК не снижается ниже предела определения, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Больным, у которых отмечается эффект через 12 нед терапии, рекомендуется продолжать лечение до 24-48 нед. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако, у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии. Дозы рибавирина при назначении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a: суточная доза рибавирина при генотипе 1 и 4 и массе тела менее 75 кг - 1000 мг, курс лечения - 48 нед, при генотипе 1 и 4 и массе тела 75 кг и более - 1200 мг, курс лечения - 48 нед; при генотипе 2 и 3 - 800 мг, курс лечения 24 нед. Не выявлено преимуществ терапии длительностью более 24 нед у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования. Если модификация дозы требуется из-за развития побочных реакций (клинических или лабораторных) средней и тяжелой степени, достаточно снизить дозу до 135 мкг, в некоторых случаях - до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы до первоначальной. Снижение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл. При нейтропении менее 500/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока показатель не превысит 1000/мкл. Применение следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов. Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при тромбоцитопении менее 50000/мкл. При нейтропении менее 25000/мкл препарат отменяют. При циррозе печени (класс А по шкале Чайлд-Пьюга) коррекции дозы не требуется. У больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью применение препарата не изучалось. При прогрессирующем повышении активности АЛТ (по сравнению с показателями до начала терапии), дозу снижают до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается гипербилирубинемией или признаками декомпенсации печеночной недостаточности, препарат следует отменить. Рекомендуется снижение дозы до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа. Коррекция дозы у пациентов с депрессией: при легкой степени - коррекции дозы не требуется, необходимо наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации - обычный режим наблюдения, при ухудшении - специфическая антидепрессивная терапия. При средней степени тяжести - снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед - обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе. При тяжелой депрессии - отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии. Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: Hb менее 10 г/дл (без сопутствующей патологии ССС) - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл - отмена рибавирина. Hb 2 г/дл или более в течение 4 нед терапии у пациентов со стабильным заболеванием ССС в анамнезе - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы - отмена рибавирина. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. 

Особые  указания:

Лечение должно проводиться под наблюдением  врача, имеющего опыт проведения терапии  интерферонами. Монотерапияпоказана в случае непереносимости или наличии противопоказаний к рибавирину. Эффективность и безопасность препарата у лиц моложе 18 лет, а также эффективность монотерапии или комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени или др. органов, у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ или вирусом гепатита В не установлены. Препарат содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных неврологические и др. осложнения, которые могут носить фатальный характер. У больных, получающих интерфероны (в т.ч. пэгитерферон альфа-2а), могут развиваться тяжелые психические побочные реакции. У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе) могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе необходимо наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены препарата. Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом лечения необходим ЭКГ-контроль. В случае ухудшения течения заболеваний ССС терапию следует прервать или отменить. В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и незамедлительно назначают соответствующую терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии. При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом препарат следует назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата. Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического/ишемического колита в течение 12 нед с момента начала терапии. Абдоминальные боли, наличие крови в кале, лихорадка - типичные симптомы манифестации колита. При появлении соответствующих жалоб препарат должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 нед после отмены препарата. При лечении в комбинации с рибавирином отмечались случаи развития панкреатита, иногда фатального. При развитии симптомов панкреатита терапию пэгинтерфероном-альфа-2а и рибавирином следует отменить. При появлении персистирующих инфильтратов в легких неясного генеза с увеличением их размеров, дыхательной недостаточности препарат следует отменить. Всем пациентам перед началом лечения необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения необходимо проводить дополнительные осмотры во время лечения. При появлении жалоб на ухудшение остроты или сужение полей зрения необходимо провести офтальмологическое обследование. Серьезные инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные описаны при приеме альфа-интерферонов, включая пэгинтерферон альфа-2а. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию и назначить соответствующую терапию. Препарат может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза. При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения уже имеющихся заболеваний, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить препарат. Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдалось у пациентов на фоне терапии. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета терапию не назначают, а в случае их развития во время лечения - отменяют. При развитии печеночной недостаточности лечение отменяют. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-хронический гепатит С и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа-интерферонами и рибавирином повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени во время терапии. В случае развития ее декомпенсации (7 и более по шкале Чайлд-Пьюга) терапию следует отменить. До начала лечения необходимо провести стандартные общеклинические (а также каждые 2 нед во время терапии) и биохимические (а также каждые 4 нед во время терапии) анализы крови. Препарат можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов - более 90000/мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75000/мкл), абсолютное число нейтрофилов - более 1500/мкл, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы медикаментозно контролируется. Лечение в дозе 180 мкг может сопровождаться постепенным снижением Hb и гематокрита; коррекция дозы при развитии анемии требуется менее чем 1% больных, в т.ч. с циррозом. Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов. В этом случае препарат следует отменить до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не повысится более, чем 1000/мкл. При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата. Нейтропенияобратима после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и др. причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией. Снижение числа тромбоцитов менее 50000/мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000/мкл. При тромбоцитопении менее 50000/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, менее 25000/мкл - отменить препарат. Гематологические показатели, как правило, улучшаются после коррекции дозы и возвращаются к исходному значению в пределах 4-8 нед после прекращения терапии. При выраженной гипетриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, необходимо назначить диету или медикаментозную терапию с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены препарата гипертриглицеридемия быстро исчезает. Влияние препарата на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а животным отмечалось удлинение менструального цикла, сопровождавшееся снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17бета-эстрадиола и прогестерона. После отмены препарата менструальный цикл нормализовался. Влияние препарата на фертильность мужчин не изучалось. Однако, введение интерферона альфа-2а в течение 5 мес не влияло на фертильность у животных. Тератогенные эффекты не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у животных. У потомства, рожденного в срок, тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении препаратом, как и др. альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому при беременности препарат назначать не следует. Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком, поэтому, во избежание нежелательного воздействия на ребенка следует отменить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ для матери. Комбинация с рибавирином противопоказана для назначения во время беременности. У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавиринпротивопоказан беременным женщинам и мужчинам, партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом терапии. Женщины способные к деторождению или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии. Пи возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Влияние препарата на канцерогенез не изучалось. 

Взаимодействие:

Фармацевтически несовместим с др. ЛС. Не выявлены фармакокинетические взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а ламивудином и рибавирином (не влияет на распределения и клиренс рибавирина). Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450. Повышает AUC теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, примерно на 25%. Пэгинтерферон альфа-2a является умеренным ингибитором активность изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, одновременно получающих теофиллин необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. При назначении в комбинации с рибавирином необходимо учитывать, что рибавиринinvitro ингибирует фосфорилированиеламивудина, зидовудина и ставудина, что может приводить к снижению их антиретровирусной активности. Может повышать концентрацию метаболитов метадона на 10-15% (клиническая значимость неизвестна) - необходим контроль симптомов интоксикации метадоном. 

Веро-Рибавирин

Международное наименование: Рибавирин (Ribavirin)

Групповая принадлежность: Противовирусное средство

Описание действующего вещества: Рибавирин

Лекарственная форма: капсулы, концентрат для приготовления раствора для инфузий, таблетки

Фармакологическое действие:

Противовирусное средство. Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточнорибавирин легко фосфорилируетсяаденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавиринатрифосфат - сильный конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилил-трансферазыинформационной РНК, последнее проявляется торможением процесса покрытия информационной РНК-оболочкой. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозинтрифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Наиболее чувствительные к рибавтрину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные к рибавтрину ДНК-вирусы - Varicellazoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики. Выявлена активность рибаврина против вируса гепатита С. Хотя механизм действия полностью не выявлен, предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилированиярибавиринтрифосфат конкурентно подавляет образование гуанозинтрифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергетического действия рибавирина и интерферона альфа против вируса гепатита С обусловлен усилением фосфорилированиярибавирина интерфероном.

Показания:

Хронический гепатит С (у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа) - в комбинации с интерфероном альфа. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (для в/в введения).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, ХСН  IIб-III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (КК - менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).C осторожностью. Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); ХОБЛ, тромбоэмболия легочной артерии, ХСН, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе).

Побочные  действия:

Со стороны  нервной системы: головная боль, бессонница, астения, депрессия. Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия, остановка  сердца. Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, гипербилирубинемия. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, кожная сыпь. Прочие: выпадение волос. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение препарата: головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век. 

Способ  применения и дозы:

Внутрь. При гепатите С - не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 1-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером). При массе тела до 75 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). Длительность лечения - 24-48 нед; при этом для ранее не лечившихся больных - не менее 24 нед, у больных с вирусом генотипа 1-48 нед. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес.

Особые  указания:

Медицинскому  персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальнуютератогенность. Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на ИВЛ, должны только медицинские работники, знакомые с данным способом введения (с использованием специального аппарата). Доза такая же, как для остальных детей. Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные ЛС. Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, концентрации креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед и далее регулярно. В процессе лечения рибавирина максимальное снижение Hb в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед от начала лечения. При снижении Hb ниже 11 г/дл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении Hb ниже 10 г/дл дозу сократить до 50% от исходной. При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы, а также при падении Hb ниже 8.5 г/дл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения. В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие:

ЛС, содержащие ионы Mg2+ и Al3+, а аткжесиметикон снижают биодоступность. Антагонизм с зидовудином: подавляет фосфорилированиезидовудина до его активной формы в виде трифосфата. При совместном применении с интерфероном альфа - синергизм действия. Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином при одновременно имеющейся ВИЧ инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. 

Гептрал

Международное наименование: Адеметионин (Ademetionine)

Групповая принадлежность: Гепатопротекторное средство

Описание  действующего вещества: Адеметионин

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой