Фармакотерапия гепатитов и цирроза печени

ФГАОУ ВПО  «Северо-восточный федеральный университет  им. М.К. Аммосова»

Медицинский институт

Кафедра

 Госпитальной терапии, проф болезней и клинической фармакологии 
 
 
 
 
 
 
 

  

      РЕФЕРАТ

Фармакотерапия  гепатитов и цирроза печени 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

                                                                                                                    
 

                                                                                                         Выполнил: студент гр. ЛД 604-2

                           Воробьев Э.А.

     Проверила: к.м.н. Ильина Наталья                                                                                                                                                                    

                            Павловна 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Якутск 2011г.

Содержание 

Введение

Этиология

Патогенез

Клиническая картина

Фармакотерапия

Использованная  литература 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение

Гепатит — общее название острых и хронических  диффузных воспалительных заболеваний  печени различной этиологии.

Этиология

Воспаление  печени (гепатит) может быть вызвано  различными факторами (гепатотропными факторами), способными повреждать паренхиму печени.

Патогенез

Важнейшими  клинико-патогенетическими синдромами при гепатитах являются: синдром  цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительный, гепатомегалии, спленомегалии, нарушения белковообразующей функции печени. В печени развиваются дистрофические, воспалительные, некротические и пролиферативные процессы, имеющие свои особенности в зависимости от этиологии и формы заболевания.

Клиническая картина

70% случаев  гепатитов продром начинается  с диспепсического синдрома (снижение  аппетита, отвращение к пище, тошнота,  рвота, чувство тяжести в правом  подреберье, наклонность к запору, однако может отмечаться и  жидкий стул). Иногда наблюдается  кратковременная (до 3 дней) лихорадка  до 38-39° С. В ряде случаев  отмечается сильная боль, симулирующая  приступы желчной колики, холецистита.

Фармакотерапия

Интерферон  лейкоцитарный человеческий

Международное наименование: Интерферон альфа (Interferonalfa)

Групповая принадлежность: Медицинские иммунобиологические препараты-цитокин

Описание действующего вещества: Интерферон альфа

Фармакологическое действие:

Смесь различных подтипов натурального интерферона  альфа из лейкоцитов крови человека. Оказывает противовирусное, антипролиферативное, иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках: изменение свойств клеточных мембран, предотвращающих проникновение вируса внутрь клетки; инициирование синтеза ряда специфических ферментов, предотвращающих репликацию вирусной РНК и синтез белков вируса. Антипролиферативное действие обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые в свою очередь препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Способствует модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys, ras), что позволяет "нормализовать" неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост. Иммуномодулирующее действие обусловлено стимулированием активности макрофагов и естественных киллерных клеток (макрофаги вовлекаются в процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, а естественные киллерные клетки участвуют в иммунном ответе организма на опухолевые клетки).

Показания:

Парентерально - острый гепатит В, хронический активный гепатит В, хронический гепатит С, остроконечные кондиломы, клещевой энцефалит (в т.ч. менингеальная форма), волосатоклеточный лейкоз (трихолейкоз), множественная миелома, неходжкинскаялимфома, кожная T-клеточная лимфома (грибовидный микоз, синдром Сезари), саркома Капоши на фоне СПИДа (у пациентов, не имеющих в анамнезе острых инфекций), хронический миелолейкоз, карцинома мочевого пузыря, карцинома почки, меланома, респираторный папилломатоз гортани (со следующего дня после удаления папиллом), первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз, переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза, ретикулосаркома. Ректально - в комплексе с базисной терапией: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вторичные иммунодефицитные состояния, острый гепатит В у детей 2-12 лет. Местно - интраназально: грипп, ОРВИ (лечение и профилактика); инстилляции в конъюнктивальный мешок - вирусные заболевания глаз (кератит, кератоувеит, конъюнктивит).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, аутоиммунные заболевания (в т.ч. в  анамнезе), ХСН, острый инфаркт миокарда, сахарный диабет с кетоацидозом, заболевания легких, ветряная оспа, Varicellazoster, печеночная и/или почечная недостаточность, хронический гепатит, цирроз печени, хронический гепатит у пациентов, получающих или недавно получавших терапию иммунодепрессантами (не считая недавнего прекращения проводившегося лечения ГКС), аутоиммунный гепатит, тяжелые психические нарушения (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС, период лактации, заболевания щитовидной железы, течение которых невозможно контролировать с помощью традиционного лечения (при терапии гепатита ни А ни В, гепатита В).C осторожностью. Аритмии, постинфарктный кардиосклероз, простой герпес (в т.ч. в анамнезе), угнетение костномозгового кроветворения, беременность, детский возраст.

Побочные  действия:

Гриппоподобный  синдром: миалгия, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, в меньшей степени - артралгия, боль в спине (возникает  у большинства пациентов, симптомы наиболее выражены в первую неделю и постепенно ослабевают, в результате тахифилаксии, на 2-4 нед). Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, довольно часто - рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, "металлический" привкус во рту, сухость во рту, боль в животе, уменьшение массы тела, редко - язвенный стоматит, запоры, метеоризм, изжога, усиление перистальтики, повышение активности "печеночных" трансаминаз, очень редко - печеночная недостаточность. Со стороны органов кроветворения: анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны ССС: транзиторное снижение или повышение АД, аритмии (суправентрикулярные), боли в грудной клетке. Со стороны нервной системы: головокружение, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц. Со стороны органов чувств: неясность зрения ("пелена" перед глазами), ишемическая ретинопатия. Со стороны кожных покровов: алопеция, сухость кожи, зуд, гипергидроз. Аллергические реакции: кожная сыпь. Прочие: нарушение функции щитовидной железы.

Способ  применения и дозы:

П/к, в/м; максимальные дозы - в/в капельно, медленно (в течение 30-60 мин). Необходимую дозу предварительно разводят 50 мл 0.9% раствора NaCl (12 млн МЕ). При волосатоклеточном лейкозе рекомендуемая начальная доза - по 3 млн МЕ в сутки в течение 6 мес. В случае неэффективности терапии препарат отменяют; если наблюдается положительная динамика, то следует продолжать лечение вплоть до улучшения гематологических показателей, а после достижения стабильности проводят терапию еще в течение 3 мес по 3 млн МЕ 3 раза в неделю. При множественной миеломе начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю с еженедельным увеличением до максимально переносимой дозы - 9-18 млн МЕ 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом. При неходжкинскойлимфоме начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 нед, далее рекомендуемая доза - 6 млн МЕ 3 раза в неделю; с 14 нед - 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Поддерживающая терапия после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без) - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. При кожной T-клеточной лимфоме: - 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-84 день - 18 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 18 млн МЕ) 3 раза в неделю. При хроническом миелолейкозе и тромбоцитозе при хроническом миелолейкозе: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн МЕ/сут, курс - 8-12 нед. После стабилизации количества лейкоцитов кратность введения - 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом. При тромбоцитозе при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза): 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-30 день - 6 млн МЕ/сут. При саркоме Капоши: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю. При почечной карциноме: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю; продолжительность лечения составляет от 8-12 нед до 16 мес. При комбинированной терапии с винбластином - 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем по 18 млн МЕ 3 раза в неделю. В течение этого периода винбластин вводится в дозе 0.1 мг/кг 1 раз в неделю. Продолжительность терапии - 3-12 мес. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления. Меланома - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; поддерживающая доза - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; при наличии положительного эффекта терапию продолжают до 17 мес, при отсутствии - прекращают. При остром гепатите B (легких, среднетяжелых и тяжелых формах) назначают по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем еще в течение 5 дней вводят по 1 млн МЕ/сут. При необходимости курс лечения может быть продолжен - по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 нед. Курсовая доза - 15-21 млн МЕ. При хроническом активном гепатите В (в т.ч. дельта-положительном хроническом гепатите В) рекомендуемая доза - 4.5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Если количество маркеров репликации вируса или поверхностного антигена вируса гепатита В не уменьшается после 1 мес лечения, то следует увеличить дозу до 6 млн МЕ 3 раза в неделю. При отсутствии улучшения через 3-4 мес курс лечения следует прекратить. При хроническом гепатите С назначают по 3-6 млн МЕ 3 раза в неделю, продолжительность лечения - до 3 мес; поддерживающая доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 3-9 мес (для закрепления ремиссии больным с нормализовавшейся активностью АЛТ в плазме). Если в течение 16 нед от начала терапии не наступает снижение активности "печеночных" трансаминаз, то лечение следует прекратить. При остроконечных кондиломах доза составляет 0.1-1 млн МЕ (в зависимости от площади поражения) 3 раза в неделю. Препарат вводят тонкой иглой в основание поврежденного участка; следует подсчитывать количество повреждений для расчета общей одномоментно вводимой дозы, которая должна не превышать 3 млн МЕ. Каждый цикл терапии включает введение 3 доз в неделю в течение 3 нед. Улучшение обычно отмечается через 4-6 нед от начала первого цикла терапии. В некоторых случаях следует повторить цикл лечения с использованием аналогичных доз. При клещевом энцефалите (в т.ч. при менингеальной форме) вводят по 1-3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней. Затем переходят на поддерживающую терапию по 1-3 млн МЕ через каждые 2 дня 5 раз. Первичный и вторичный тромбоцитоз - 2 млн МЕ/сут 5 дней в неделю в течение 4-5 нед. Если число тромбоцитов через 2 нед не уменьшится, дозу увеличивают до 3 млн МЕ/сут, при отсутствии эффекта к концу 3 нед дозу повышают до 6 млн МЕ/сут. При исходной тромбоцитопении (менее 15 G/л) начальная доза - 0.5 млн МЕ/сут. При переходной фазе хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза - 1-3 млн МЕ в день по схеме. Местно. Интраназально (содержимое ампулы растворяют в 2 мл дистиллированной воды - 40 кап), для лечения гриппа и ОРВИ в первые часы заболевания закапывают в каждый носовой ход по 3-4 кап (около 0.2 мл) каждые 15-20 мин в течение 3-4 ч, затем 4-5 раз в сутки в течение 3-4 сут. Для профилактики гриппа и ОРВИ - по 5 кап 2 раза в сутки (пока сохраняется опасность инфицирования). В конъюнктивальный мешок: содержимое ампулы растворяют в 1 мл стерильной дистиллированной воды. В острой стадии заболевания закапывают по 2-3 кап (около 0.1 мл) в каждый глаз 3-10 раз в день в сочетании с симптоматическим лечением. По мере стихания воспалительного процесса число закапываний уменьшают до 5-6 раз в день. Курс лечения - 12-14 дней, при необходимости - до 30 дней. Ректально. При геморрагической лихорадке с почечным синдромом и вторичных клеточных иммунодефицитных состояниях назначают в суточной дозе 120 тыс.МЕ (1 свеча 4 раза в сутки с перерывом в 6 ч) либо по 60 тыс.МЕ 2 раза в сутки с перерывом 8 ч). Курс лечения - 7-14 дней. При остром гепатите В у детей назначают по схеме: с 1 по 3 день - по 40 тыс.МЕ 2 раза в день, с 4 по 7 день - 40 тыс.МЕ 1 раз в день, с 8 по 14 день - 40 тыс.МЕ через день. Курс лечения - не более 14 сут. Курсовя доза - 560 тыс.МЕ

Особые  указания:

Во время  лечения контролировать содержание форменных элементов крови и  функцию печени. При тромбоцитопении, с числом тромбоцитов менее 50 тыс./мкл  следует вводить п/к. При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС следует тщательно обследовать пациента и при необходимости прервать лечение; выраженность побочных эффектов снижается при введении непосредственно перед сном. Для смягчения выраженности гриппоподобного синдрома рекомендуется одновременное назначение парацетамола. Пациентам следует проводить гидратационную терапию, особенно в начальном периоде лечения. У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипо- или гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови. Проникает в грудное молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. 

Пегасис

Международное наименование:Пэгинтерферональфа2a (Peginterferonalfa-2a)

Групповая принадлежность: МИБП-цитокин

Описание действующего вещества: Пэгинтерферон альфа-2a

Лекарственная форма: раствор для подкожного введения

Фармакологическое действие:

Интерферон  связывается со специфическими рецепторами  на поверхности клеток, запуская сложный  внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические  эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза (2',5'-ОАС). Через 3-6 ч после однократного п/к введения препарата быстро возрастает активность 2',5'-ОАС (маркер противовирусной активности), которое сохраняется более 1 нед и превышает таковое после однократного п/к введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕ. У лиц старше 62 лет концентрация и продолжительность активности 2',5'-ОАС после однократной п/к инъекции меньше, чем у лиц более молодого возраста. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью вызывает значительно менее выраженное повышение активности 2',5'-ОАС. Подтверждена клиническая эффективность препарата при лечении взрослых пациентов с компенсированным хроническим гепатитом С и наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном. В режиме монотерапии обеспечивает высокие устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологического ремиссии. В дозе 180 мкг 1 раз в неделю снижает концентрации вирусной РНК ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл) у 71-82% больных с компенсированным хроническим гепатитом С, наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном. У больных с циррозом печени терапия в дозе 180 мкг снижает концентрацию вирусной РНК ниже предела определения у 55% пациентов. Препарат обеспечивает полное подавление вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. После комбинированной терапии с рибавирином в течение 48 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, положительным результатом теста на вирусную PHK, повышенной активностью АЛТ и гистологическим диагнозом хронического вирусного гепатита С, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином устойчивая вирусологическая ремиссия определяется у 76% пациентов с генотипом 2-3 и у 51% с генотипом 1. Гистологический ответ на лечение зарегистрирован у 80% больных после проведения парной биопсии, по сравнению с 72% и 76% в группах, получавших монотерапию препаратом или комбинацию интерферона альфа2b с рибавирином соответственно. У большинства больных, получавших препарат, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако, активность АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения даже у пациентов, у которых исчезает вирусная РНК. Вне зависимости от нормализации активности АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения препаратом. Нейтрализующие антитела к интерферону альфа-2а были выявлены у 3.9% больных получавших терапию препаратом или комбинацию пэгинтерферон альфа-2a и рибавирин. Клиническое значение появления нейтрализующих антител неизвестно.

Показания:

Хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пьюга) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином в качестве терапии первой линии). Хронический гепатит B HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.

Противопоказания:

Гиперчувствительность (в т.ч. к альфа-интерферонам, продуктам жизнедеятельности Еscherichiacoli, полиэтиленгликолю), аутоиммунный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, цирроз печени с суммой баллов 6 и более по шкале Чайлд-Пьюга у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-хронический гепатит С, гипо- или гипертиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, детский возраст (до 3 лет), беременность, период лактации. 

Побочные  действия:

С частотой более 10% при комбинированном лечении  с рибавирином (по всем показаниям): Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль. Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия. Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, в т.ч. бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, беспокойство. Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель. Со стороны кожных покровов: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи. Прочие: слабость, анорексия, снижение массы тела, тремор, лихорадка, реакции в месте введения, боль в спине. С частотой 1-10%: Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония. Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения. Со стороны эндокринной системы: гипо- или гипертиреоз. Со стороны нервной системы: нарушение памяти, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, ночные кошмары, обморок, апатия, возбудимость, заторможенность. Со стороны органов чувств: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах, вертиго, боль или звон в ушах. Со стороны ССС: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, "приливы". Со стороны дыхательной системы: боль в горле, ринит, назофарингит, отек околоносовых пазух, носовое кровотечение, боль в грудной клетке. Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит. Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, потливость по ночам. Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, боль в шее, мышечная слабость, артрит. Со стороны мочеполовой системы: импотенция. Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, жажда, липодистрофия. Редко (в т.ч. при монотерапии): инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицидальные попытки, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, кровотечения из ЖКТ, панкреатит, аритмия (в т.ч. суправентрикулярная, фибрилляция предсердий), повышение АД, инфаркт миокарда, ХСН, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные заболевания (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз; ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, мультиформная эритема; язвы роговицы, кровоизлияния в сетчатку, "ватные" экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва; интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии; кома, кровоизлияние в головной мозг, психические расстройства, в т.ч. галлюцинации. Лабораторные показатели: угнетение функции костного мозга, анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения, повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия, изменения содержания гормонов щитовидной железы, гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия. Очень редко - панцитопения, апластическая анемия, гиперлактацидемия/лактатацидоз. Снижение абсолютного числа CD4+ лимфоцитов без изменения их % содержания (возвращается к исходному в конце периода налюдения без лечения). У 3% пациентов с хроническим гепатитом С (в т.ч. при комбинированном лечении с рибавирином) наблюдалось образование антител к интерферону в низком титре (клиническое значение и связь с эффективностью лечения не установлены).