Анализ номенклатуры пролонгированных лекарственных форм по фармацевтической технологии готовых лекарственных средств

4. Частная технология таблетированных ЛС пролонгированного действия

     4.1. Технология получения таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением 30 мг

 

     При разработке состава вспомогательных  веществ для получения таблеток с модифицированным высвобождением гликлазида, исходили из норм по тесту  «Растворение», регламентированных для  препарата сравнения Диабетон МВ фирмы Лаборатории Сервье, Франция.

     Таблетки  гликлазида с массой 0,2 г получали смешиванием субстанции с матрицей вспомогательных веществ, состоящей из  лактозы и/или МКЦ, магния стеарата и аэросила с добавлением Метоцели K 100 LV в количестве не менее 30 %. В результате изучения влияния количества МКЦ и лактозы моногидрата на профиль растворения таблеток гликлазида установлено, что последний способствовал быстрому высвобождению гликлазида из таблетки, а МКЦ позволила мягко регулировать  его растворение.

     На  основании полученных результатов  был предложен состав вспомогательных  веществ для получения таблеток гликлазида, состоящий из Метоцели K 100 LV, МКЦ, аэросила и магния стеарата. Установлено, что добавление в состав таблетки Примогеля способствует быстрой распадаемости лекарственной формы и таким образом приводит к увеличению растворения гликлазида.  

     В производственных условиях изучено  влияние давления прессования и  технологических характеристик  субстанции и вспомогательных веществ  на прочность таблеток и профиль  их растворения. Показано, что изменение давления прессования в пределах от 7 до 20 kH не оказывает существенного влияния на прочность и растворение таблеток.

     Таким образом, был предложен состав таблеток гликлазида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Глидиаб  МВ, массой 0,2 г: гликлазид- 0,03 г, Метоцель K 100 LV - 0,044 г, целлюлоза микрокристаллическая- 0,123 г, аэросил- 0,001 г, магния стеарат – 0,002 г, обеспечивающий растворение активного вещества в пределах, нормируемых для препарата сравнения.

     Разработанные матрица вспомогательных веществ и технология прямого прессования обеспечили получение препарата Глидиаб МВ таблетки с модифицированным высвобождением 30 мг с надлежащими фармацевтическими показателями и стабильным профилем растворения. Преимуществом разработанных нами таблеток гликлазида по сравнению с Диабетоном МВ было уменьшение средней массы таблетки.

     Разработанная технология препарата Глидиаб МВ внедрена в производство в ОАО  «АКРИХИН» [8].

     4.2. Технология получения таблеток индапамида с модифицированным высвобождением

     Предложен состав таблеток индапамида с модифицированным высвобождением, получивших торговое название Акрипамид  ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг: индапамид – 0,0015 г, Лудипресс – 0,0944 г, Метоцель К 4 М СR – 0,042 г, аэросил – 0,0007 г, магния стеарат – 0,0014 г. Масса таблетки – 0,14 г.

     Предложенный  состав позволил получать таблетки-ядра индапамида методом прямого прессования, который исключает негативное действие на субстанцию влаги, света, действия высоких  температур, что привело к повышению  стабильности препарата.

       На основании проведенных исследований была доказана биоэквивалентность препарата Акрипамид ретард таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 1,5 мг и препарата сравнения Арифон ретард таблетки, покрытые оболочкой, с контролируемым высвобождением 1,5 мг (фирмы Лаборатории Сервье Индастри, Франция) [8].

     4.3. Технология получения таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением 200 мг

 

     При выборе состава вспомогательных  веществ таблеток карбамазепина  с модифицированным высвобождением руководствовались нормами, регламентированными для  высвобождения действующего вещества в препарате сравнения - таблетки Тегретол ретард, покрытые оболочкой, 200мг фирмы Новартис АГ, Швейцария

     Высокое содержание карбамазепина в таблетке предполагает использование для пролонгации его растворения вспомогательного вещества, обладающего высокой скоростью гидратации и относительно небольшим временем сохранения геля (около  6 час).

     Разработанная таблетированная форма карбамазепина  получила торговое название Карбалепсин® ретард таблетки пролонгированного  действия 200 мг.

     В состав вспомогательных веществ для таблеток карбамазепина с модифицированным высвобождением входит: карбомер типа Карбопол 71 G – 0,065 г, МКЦ – 0,3623 г, Примогель – 0,013 г, аэросил- 0,0032 г, магния стеарат – 0,0065 г. Масса таблетки – 0,65 г.

     По  сравнению с препаратом Тегретол ЦР таблетки ретард, содержащие в составе 12 компонентов, разработанный препарат включает только 6 вспомогательных  веществ, что является его преимуществом [8].

     4.4. Технология получения таблеток диклофенака натрия 100 мг с модифицированым высвобождением

 

     Определено, что на профиль высвобождения  субстанции из лекарственной формы  оказывают влияние размер и форма  её частиц. Определение и анализ результатов растворения таблеток, содержащих натрия диклофенак с различным  размером частиц показали, что для  обеспечения норматива по показателю «Растворение» субстанция должна удовлетворять  следующим требованиям: до 10 мкм - не менее 70 %, до 50 мкм - 100 % массы порошка.

     Лудипресс обеспечивает необходимую сыпучесть  таблетной массы, высокую прочность  таблеток и надлежащий профиль их растворения.

     Сравнительная оценка профилей растворения таблеток Вольтарен ретард фирмы Новартис Фарма АГ, Швейцария и таблеток диклофенака натрия с модифицированным высвобождением предложенного состава  показали их фармацевтическую эквивалентность  и хорошую воспроизводимость  технологии в промышленных условиях. Биоэквивалентность 2-х лекарственных  форм подтверждена фармакокинетическими исследованиями.

     Таким образом, предложен состав препарата  Диклофенак-Акри ретард таблетки ретард, покрытые оболочкой, 0,1 г: натрия диклофенака- 0,1 г, Лудипресса LCE- 0,09 г, гидроксипропилметилцеллюлозы- 0,0525 г, магния стеарата- 0,0025 г, аэросила- 0,0025 г, кислоты стеариновой- 0,0025 г. Масса  таблетки- 0,2500 г.

     Преимуществами  разработанной лекарственной формы  диклофенака натрия по сравнению  с препаратом сравнения являются: использование метода прямого прессования, исключающего стадии увлажнения, грануляции, сушки, размола; менее сложный состав и меньшая масса лекарственной формы; отечественный препарат практически в 10 раз дешевле импортного аналога [8]. 

     

5. Анализ  номенклатуры пролонгированных лекарственных  форм

 

     В ходе анализа зарегистрированных в России пролонгированных лекарственных средств оказалось, что большинство из этих препаратов представлены твердыми лекарственными формами, среди которых преобладают таблетки пролонгированного действия (более 64%). Из них таблетки ретард составляют 11%, таблетки с контролируемым высвобождением – 8,4%, таблетки с модифицированным высвобождением – 13%.

     21,3% пролонгированных средств представлены  капсулами, из них капсулы с модифицированным высвобождением составляют 25,5%, капсулы ретард – 11,8%.

     Порошки для приготовления суспензий  и ТТС составляют по 4,6% от всех пролонгированных лекарственных форм, жидкие пролонгированные лекарственные формы (масляные растворы для внутримышечного введения, суспензии  для инъекций) – 3,3%.

     Все эти препараты производятся различными производителями. Лидерами по производству пролонгированных лекарственных средств являются следующие компании: KRKA, Novartis, Ranbaxy Laboratories.

     KRKA производит препараты, относящиеся к разным фармакологическим группам – антибиотики (Ципринол СР, Фромилид УНО), блокаторы кальциевых каналов (Кордипин ретард, Кордипин ХЛ), нестероидные противовоспалительные средства (Наклофен ДУО, Наклофен СР), антиангинальные ЛС – пролонгированные ЛФ нитроглицерина (Нитронг форте, Пектрол, Сустак форте), препарат для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета Гликлада и др..

     Novartis выпускает пролонгированные препараты в форме капсул (Сирдалуд МР, Фенистил 24), таблеток пролонгированного действия (Вольтарен, Лескол форте, Энаблекс и др.), суспензии для внутримышечного введения (Синактен депо), ТТС (Никотинелл, Экселон).

     Индийская фирма Ranbaxy Laboratories производит пролонгированные препараты в форме таблеток и капсул: антибиотики (Заноцин ОД, Клабакс ОД, Цифран ОД), альфа-адреноблокатор для лечения заболеваний предстательной железы Омсулозин, поливитаминный препарат Фенюльс цинк.

     Лидером по производству зарегистрированных в  нашей стране пролонгированных препаратов является Россия, на втором месте Германия, на третьем Индия. Ведущими российскими  производителями являются ФП Оболенское, Химико-фармацевтический комбинат Акрихин, Фармсинтез, КРКА-РУС.

     Наибольшее  количество пролонгированных лекарственных  средств относится к следующим фармако-терапевтическим группам: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), блокаторы кальциевых каналов, средства, влияющие на центральную нервную систему. Выпускается большое количество антиангинальных препаратов на основе нитроглицерина, спазмолитиков, антибиотиков, противоопухолевых ЛС, диуретиков, альфа-адреноблокатор тамсулозин для лечения заболеваний предстательной железы под различными торговыми наименованиями [21,22,23]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Заключение: 

     В настоящее время накоплен достаточный  опыт в области создания пролонгированных лекарственных форм, но, несмотря на это, данный вопрос по-прежнему остается актуальным и работы по их усовершенствованию и созданию новых ЛФ продолжаются. Создание пролонгированных ЛС позволит облегчить жизнь, людям, страдающим хроническими заболеваниями, уменьшить кратность приема ЛС и снизить выраженность нежелательных реакций, поскольку концентрация ЛС остается постоянной в течение длительного промежутка времени.

     В ходе анализа номенклатуры было установлено, что:

1. На сегодняшний день среди пролонгированных ЛФ наиболее широко представлены таблетки и капсулы;
2. Большая часть пролонгированных ЛС относятся к препаратам отечественного производства;
3. Фирма-производитель, выпускающая наибольшее количество пролонгированных ЛП – KRKA (Словения);
4. Среди пролонгированных ЛС преобладают препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (антиангинальные ЛС, блокаторы кальциевых каналов), НПВП, спазмолитики, антибиотики, противоопухолевые и средства для лечения заболеваний предстательной железы.

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Список  литературы: 

 

1. Коржавых  Э.А. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием / Коржавых Э.А., Румянцев А.С. // Российские аптеки – 2003.  – № 4. – С. 29-34
2. Алексеев К.В. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / Алексеев К.В. Блынская Е.В., Сизяков С.Я., Машутин А.Б., Алексеева С.К., Дитковская А.Г.// Химико-фармацевтический журнал – 2009. –  №6. - С. 49-55
3. РЖХ 10.09-19О.250П  Инъекционный растворитель пролонгированного действия: пат 2361616 РФ: МКИ: A 61 K 47/44 (2006.01)%A 61 K 9/08 (2006.01) /Лиходед В. А., Ганцев Ш. Х., Шикова Ю / заявл. 28.04.2008; опубл. 20.07.2009
4. Коржавых Э.А. Таблетки и их разновидности /Коржавых Э.А., Румянцев А.С. // Российские аптеки. – 2003. – №12
5. Tian Lingling Sustained-release pellets prepared by combination of wax matrices and double-layer coatings for extremely water-soluble drugs / Tian Lingling, Zhang Yu, Tang Xing  // Drug Dev. and Ind. Pharm. – 2008. – Т.34. – № 6. – С. 569-576
6. РЖХ 09.02-19О.218П Патент США, МКИ: A 61 K 9/16 (2006.01). Композиции для парентерального назначения и пролонгированное высвобождение терапевтических агентов / заявл.: 27.06.2003 опубл.: 22.05.2007
7. Голиков С.Н Пути  и способы пролонгирования действия лекарственных веществ (состояние вопроса и перспективы) /Голиков С.Н., Гурьянов Г.А., Козлов В.К.// Фармакология и токсикология. – 1989. – Т.52, №2. – С. 5-15
8. Емшанова С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм): автореф. дис. … докт. фарм. наук Москва. –  2007. – 49 с.
9. Воскобойникова И.В. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса // Химико-фармацевтический журнал. – 2005. – Т.39. – С. 17-19
10. Тенцова А.И. Технология матричных таблеток /Тенцова А.И., Добротворский А.Е., Егорова С.Н. // Фармация. – 1985. – Т. 34, №5 – С. 82-84
11. Бюлер Ф. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. – BASF, 2001. – 312 с.
12. Демина Н.Б. и др. Использование современных технологий в создании пероральных пролонгированных препаратов изосорбида динитрата и ацилпроизводных фенотиазина // Химико-фармацевтический журнал. – 2003.  – №5. – С. 13-19
13. Тенцова А.И. Твердые дисперсные системы в фармации /Тенцова А.И., Добротворский А.Е. // Фармация. – 1981. –  Т. 30. –  №5. – С. 82 – 84
14. Тохмпчи В.Н. Разработка общей фармакопейной статьи «Растворение для трансдермальных терапевтических систем»  / Тохмпчи В.Н., Белов А.Б., Рудакова И.П. и др. // Фармация. – 2009. –  №7. – С. 3 – 5
15. Гриновец И. С Обоснование состава стоматологической пленки с декаметоксином как лекарственного средства при заболеваниях слизистой оболочки /Гриновец И. С., Калинюк Т. Г., Гриновець В. С // Фармация. – 2008. - №3. – С.99-103; РЖХ 10.03-19О.30
16. Романовская И.И. Иммобилизация щелочной протеазы  и лизоцима в модифицированный поли-N-винилпирролидон /Романовская И.И., Декина С.С., Пашкин И.И. // Химико-фармацевтический журнал . – 2009. – Т.43. – № 11. – С. 26 – 29
17. Овчинникова Л.К. Как пролонгировать действие лекарств www.nov-ap.ru/Article/Article.asp?id=60aad69ecc0d4d1186fe4bd2d0bf919e
18. «Человек и лекарство – 2010» Часть 3. Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением http://www.apteka.ua/article/39459
19. Помогалова Е.В.  Терапевтические аспекты использования левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы «Мирена» / Помогалова Е.В. // Российский медицинский журнал. – 2005. –  Т.13. –  №14 http://www.rmj.ru/articles_3856.htm
20. Технология и стандартизация лекарств. Сборник научных трудов. – ООО «РИРЕГ», 1996. – 784 с.
21. http://www.rlsnet.ru/
22. http://www.webvidal.ru/
23. http://www.webapteka.ru/
24. Ажгихин И.С. Технология лекарств. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1980. – 440 с.
25. Большаков В.Н. вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. Текст лекций – Ленинград: Ленинградский химико-фармацевтический институт, 1991. – 46 с.