Анализ номенклатуры пролонгированных лекарственных форм по фармацевтической технологии готовых лекарственных средств

     

7. Лекарственные формы с продленным действием

 

     ЛФ  с продленным действием -  (дюрантные, от франц. durant - длящийся) - энтеральные (в основном пероральные) и парентеральные (в основном инъекционные и имплантационные) ЛФ с модифицированной продолжительностью действия (от 12 часов до нескольких суток, недель, месяцев), обусловленной пролонгированным высвобождением ЛВ [1].

     Положительные результаты получены при внутримышечном введении препаратов с продленным действием, содержащих морфин, омнопон больным раком, при болях в послеоперационных ранах и при переломах. Преимущество применения таких препаратов по сравнению с применением водных растворов заключается в снижении числа необходимых уколов, в удлинении времени действия, в большей равномерности его, в экономии лекарственных веществ, основанной на лучшем использовании их организмом. 

     

8. Лекарственные формы с повторным действием

 

     ЛФ  с повторным действием - ЛФ с модифицированной продолжительностью действия, обусловленной периодическим высвобождением ЛВ [1]. Примером могут служить таблетки репетабс (англ. Repetabs). Это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ [4].

     Примером  данной лекарственной формы могут  служить таблетки Афринол Репетабс.

9. Лекарственные формы с поддерживающим действием

 

     ЛФ  с поддерживающим действием - ЛФ с модифицированной продолжительностью действия, обусловленной непрерывным и равномерно продленным высвобождением ЛВ [1].

     Препараты поддерживающего действия более  эффективны, чем периодического действия, так как обеспечивают достаточно постоянную концентрацию лекарственного вещества на его терапевтическом  уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезвычайно  высокими концентрациями. Это имеет  особенно большое значение в терапии  заболеваний, вызванных патогенными  микроорганизмами, так как препарат подобного типа оказывает мощное и постоянное воздействие на микроорганизмы в отличие от частых приемов непролонгированных лекарств или препаратов повторного действия, действующих дискретно. Опасность  прерывного воздействия заключается  прежде всего в том, что оно  не всегда приводит к гибели микроорганизмов, а иногда даже способствует повышению  их устойчивости к данному лекарственному веществу.

10. Лекарственные формы иммобилизированные

     ЛФ  иммобилизированные - лекарственные формы, в которых ЛВ физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации или пролонгирования действия ЛВ. Иммобилизация ЛВ на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия.

     Препараты в иммобилизированных лекарственных  формах способны, благодаря наличию  сополимерной матрицы, адсорбировать  токсические вещества. Сополимеры, используемые в качестве матриц при  иммобилизации ЛВ, должны отвечать ряду требований: 1) строго определенная молекулярная масса; 2) отсутствие остаточных мономеров с высокой токсичностью; 3) узкое молекулярно-массовое распределение  и высокая степень композиционной однородности, т.к. распределение функциональных групп, участвующих в образовании  связей при иммобилизации, должно быть равномерным.

     Физическая  иммобилизация ЛВ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные  формы с химически иммобилизированным ЛВ относят к системам терапевтическим  химическим. В настоящее время  в медицинской практике используют иммобилизированные формы некоторых  ферментов, гормонов, аминокислот, поли- и моносахаридов, нуклеозидов, антибиотиков, стероидов [1]. 

     

11. Ферменты  иммобилизированные

 

     Ферменты  иммобилизованные - пролонгированные лекарственные формы, полученные путем химической иммобилизации ферментов на полимерных матрицах. Иммобилизированные ферменты сохраняют свою активность в десятки и сотни раз дольше, при этом их терапевтическая доза снижается в сотни раз. Могут применяться непосредственно или как полуфабрикат для получения конечной лекарственной формы. Например, для лечения гнойных ран применяются салфетки лечебные с трипсином, иммобилизированным на полимерном полотне салфеток, размером от 10х7,5 см до 30х30 см. Ферменты террилитин и стрептокиназа, иммобилизированные на водорастворимых полисахаридных матрицах, выпускаются в форме порошка для приготовления растворов аппликационных или инъекционных [1].

     Впервые осуществлена иммобилизация щелочной протеазы Bacillus subtilis и лизоцима белка куриного яйца в поли-N-винилпирролидон, модифицированный золем поликремниевой кислоты. Получены нерастворимые в физиологических условиях эластичные полимерные гидрогелевые потенциальные раневые покрытия с высоким сохранением литической и протеолитической активностей (80- 100%), пролонгированного действия (24 ч); комплексные препараты с протеолитической и увеличенной в 1,7 раз литической активностью [16]. 

     

12. Системы твердые дисперсные (ТДС, твердые  дисперсии, соединения-включения)

 

     Системы твердые дисперсные - системы доставки, представляющие собой ЛВ, физически иммобилизированные путем сплавления или растворения в твердой полимерной матрице. ЛВ находятся в этих системах в дисперсном состоянии, что способствует значительному увеличению скорости их растворения [1].

     К группе твердых дисперсных систем относятся  микрокапсулированные препараты. Роль микрокапсулированньтх ЛВ в биологии и медицине все более возрастает, поскольку индивидуальные защитные оболочки малых доз вещества решают ряд важных технологических задач: превращение вязких жидкостей в сыпучие материалы (рыбий жир, жирные и эфирные масла), маскировка вкуса, запаха и снижение летучести ЛB, стабилизация от окисления и изоляция реагирующих друг с другом ЛB, существенное повышение биодоступности, снижение скорости выведения из организма и т.д.

     Несмотря  на то, что микрокапсулирование ЛB является сложным физико-химическим процессом, связанным с диспергированием, межфазной полимеризацией, разделением полимерных фаз, и проводится в различных вариантах в зависимости от свойств капсулируемого вещества, полимерных материалов и требуемых свойств микрокапсул, в фармацевтической технологии — это один из перспективных методов создания ЛФ с продленным действием, повышенной стабильностью и удлиненным сроком хранения [20].

       Меняя физико-химические свойства  матриц (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать поступление  ЛВ в организм.

     Достоинства ТДС - повышение биодоступности труднорастворимых  ЛВ и пролонгация действия легкорастворимых, ускорение начала терапевтического действия, снижение дозы ЛВ при сохранении его эффекта, снижение частоты побочных явлений [13]. В фармацевтической литературе получение ТДС обозначается терминами «соосаждение», «молекулярное захватывание», «матричная изоляция». ЛВ в твердом растворе находятся в аморфной молекулярной форме, а в твердой дисперсии - в виде кристаллов.

     Для приготовления твердых растворов  и дисперсий используют разные методы:  распылительная, вакуумная сушка, лиофилизация, экструзия и др.. Для получения  ТДС методом плавления в качестве носителей используют полиэтиленгликоли, сукциновую кислоту, маннит, сорбит, мочевину и др [11]. 

     

13. Системы терапевтические

 

     Системы терапевтические - класс ЛФ с контролируемым высвобождением ЛВ (пролонгированным, в определенном месте, с заданными скоростью и периодичностью). Терапевтические системы относятся к особому типу ЛФ, получаемых с применением не только технологических (физических, химических и пр.), но и технических (инженерных) методов. Основными элементами терапевтической системы являются: лекарственное вещество; элемент, контролирующий высвобождение ЛВ; «платформа», на которой размещена система; терапевтическая программа.

     В зависимости от конструкции и  механизма высвобождения различают  системы терапевтические: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические), химические (иммобилизированные, химически  модифицированные), биоинженерные; в зависимости от места применения - гастроинтестинальные (пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные) [1].

     Желудочно-кишечные терапевтические системы  (ГИТС) – капсулы и таблетки, обеспечивающие 24-часовое действие лекарства. Такие таблетки и капсулы покрываются нерастворимой полупроницаемой оболочкой с контролируемой скоростью высвобождения активного вещества. В таких лекарственных формах в настоящее время выпускаются, например, антагонисты кальция нифедипин и верапамил  - Нифедипин ОСМО-Адалат (Bayer AG), Procardia XL (Pfizer) [17,18].

     К настоящему времени в США разработан ряд осмотических оральных систем. Ацетазоламид натрия в системе «Орос lib обеспечивает постоянную скорость высвобождения 90% препарата в течение 10 ч.

     Пероральная терапевтическая система «OROC» представляет собой перфорированную, покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из осмотической камеры, полупроницаемой мембраны и небольшого отверстия в ней. Высвобождение ЛB из системы осуществляется следующим образом. Вода проникает внутрь таблетки через мембрану. Скорость проникновения определяется структурой и свойствами последней. Затем происходит растворение ЛB, находящегося в камере. Возникающее при этом осмотическое давление увеличивается пропорционально числу молекул или ионов, находящихся в единице объема раствора. Раствор внутри мембраны становится ненасыщенным. Под действием осмотического давления насыщенный раствор ЛB выбрасывается через небольшое отверстие в мембране.

     Важным  критерием в разработке осмотических систем является выбор полимера для полупроницаемой мембраны, которая не только контролирует скорость высвобождения ЛB, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в камере. Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность и быть устойчивой к действию секретов организма. Для изготовления мембран наиболее часто используют ацетатцеллюлозу. Проницаемость мембраны регулируют с помощью пластификаторов или других вспомогательных веществ гидрофильной природы. Для получения отверстия в мембране (размер 250-500 мкм) используют лазерную технику [20].

     Для применения в офтальмологии производится терапевтическая система с контролируемым высвобождением пилокарпина — «Окусерт» — которая закладывается за верхнее или нижнее веко. Она имеет эллиптическую форму, толщина — 0,3-0,5 мм. Конструкция системы основана на том, что носитель ЛB заключен между двумя этиленвинилацетатными мембранами, регулирующими скорость высвобождения ЛB [20]. Мембраны по краям соединены жестким кольцом, окрашенным двуокисью титана, что позволяет видеть контур системы при введении в жидкие среды. Носитель пилокарпина представляет собой овальную пластинку из альгиновой кислоты. Системы «Окусерт» обеспечивают стабильное действие препарата в течение 7 дней, точность дозировки во времени колеблется в пределах ± 20% [20].

     Внутриматочные  терапевтические системы (ВМТС) в настоящее время представлены такими ВМС как «Мирена», «Эскапел».

     Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система «Мирена» (ЛНГ ВМС) была разработана как средство для пролонгированной обратимой контрацепции, сочетающее в себе преимущества внутриматочного и гормонального методов предохранения от беременности.

     «Мирена»  представляет собой Т–образную пластиковую  внутриматочную систему, импрегнированную сульфатом бария для обеспечения рентгеноконтрастных свойств. Вокруг вертикального стержня ВМС расположен цилиндрический резервуар, содержащий смесь 52 мг ЛНГ и диметил–силоксан–метилвенисилоксан кополимера. Мембрана, покрывающая цилиндр, регулирует выделение ЛНГ со скоростью 20 мкг в сутки, который через 15 минут после введения поступает в системный кровоток, после чего в плазме крови остается постоянно в концентрации 0,3–0,6 нмоль/л.  
Продолжительность действия «Мирены» – 5 лет [19].

     Трансдермалъные терапевтические системы (ТТС) —  лекарственная форма для наружного  применения, предназначенная для  контролируемой доставки лекарственного вещества в системное кровообращение через неповрежденную кожу [17]. Для реализации функциональных характеристик ТТС используется технология контролируемого высвобождения. Она заключается в том, что скорость высвобождения ЛВ из ТТС и/или скорость подачи ЛВ на кожу и далее в системное кровообращение контролируется мембраной, входящей в состав резервуарных ТТС, составом матрицы ТТС, содержанием ЛВ в ТТС, проницаемостью кожи для ЛВ и площадью апплицируемых ТТС [14].

     Разработаны состав и технология терапевтической  системы в виде стоматологических  лекарственных пленок с действующим  веществом, обладающим выраженными  антибактериальными, ранозаживляющими, противовоспалительными, регенерирующими  и при этом пролонгированными  свойствами для применения в стомалогической  практике, а также проведено научное  обоснование состава, разработана  технология и проведены биофармацевтические  исследования декаметоксина в составе  лекарственных пленок [15].