Бщая характеристика и классификация миорелаксантов по химической структуре и механизму действия

6. Миорелаксация  при репозиции отломков костей  и вправлении вывихов в суставах, где имеются мощные мышечные  массивы.

6. Характеристика  основных препаратов, методика их применения

Единственным  используемым в настоящее время представителем деполяризующих миорелаксантов является сукцинилхолин (дитилин, листенон).

Основными качествами, определяющими его популярность вопреки многочисленным побочным эффектам являются очень быстрое начало действия (от 30 до 60 с) и его кратковременность (менее 10 мин). Препарат вводится в дозе 1-1,5 мг/кг. Следует однако отметить, что если применяется прекураризация, то интубационная доза сукцинилхолина увеличивается в 1,5 раза.

Сукцинилхолин быстро разрушается плазменной псевдохолинэстеразой. После дозы 1 мг/кг продолжительность действия его составляет 6-8 мин. Иногда его применяют и для поддержания релаксации, вводя в виде инфузии со скоростью от 20 до 110 мкг/кг/мин (в среднем - 60 мкг/кг/мин), особенно для кратковременных манипуляций (например, бронхоскопия) и операций.

Учитывая многочисленность и выраженность побочных эффектов, зачастую перечеркивающих положительные  качества сукцинилхолина, в настоящее  время показания к его применению все более суживаются. Полагают, что имеет смысл использовать деполяризующие релаксанты только при предполагающейся трудной интубации (для быстрого восстановления мышечного тонуса и перевода больного на самостоятельное дыхание в случае неудачи - хотя даже это положение спорно, ряд авторов полагает, что в этой ситуации следует вообще отказаться от применения миорелаксантов) или при высоком риске регургитации и аспирации ("полный" желудок), в целях наиболее быстрого выполнения интубации трахеи и перевода больного на ИВЛ В показания для применения дитилина надо добавить низкую квалификацию анестезиолога (в плане интубации трахеи)..

Элиминация  препарата осуществляется за счет его  разрушения псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови на холин и сукцинилмонохолин  с последующим дальнейшим гидролизом последнего на янтарную кислоту и холин.

Метаболизм  препарата нарушается при гипотермии (замедление гидролиза) и при низкой концентрации или наследственном дефекте  псевдохолинэстеразы. Недеполяризующие релаксанты проявляют к сукцинилхолину антагонистическое действие. Так даже прекураризация (о чем уже говорилось выше) вынуждает увеличивать дозу сукцинилхолина на 50-100%. Исключение здесь составляет панкуроний. Он усиливает действие сукцинилхолина за счет угнетения активности псевдохолинэстеразы.

 

Свойства "идеального" миорелаксанта

высокая активность;

конкурентный  механизм действия;

избирательность действия на н-холинорецепторы скелетных  мышц;

быстрое начало действия;

кратковременный блок нервно-мышечной передачи (при  однократном введении не более 15 мин);

отсутствие потенцирования или кумуляции при повторном введении;

отсутствие  побочных эффектов;

низкая токсичность;

отсутствие  физиологической и токсической  активности метаболитов и их быстрое  выведение из организма;

наличие эффективных  антагонистов;

стойкость при  хранении;

рентабельность  для промышленного производства.

Таблица 4

Современные миорелаксанты (1)

Препарат	Высвобождение гистамина	Вагус	Ганглионарная стимуляция	Форма выпуска	Дозировка	Время развития блока	Продолжительность действия
Сукцинилхолин		Стим.	Стим.	20 мг/мл	1 мг/кг	30 с	5-10 мин
d-тубокурарин		-	Блок.	3 мг/мл	0.5 мг/кг	3 мин	60-100 мин
Метокурин	-	-	Блок.	2 мг/мл	0.3 мг/кг	3 мин	60-120 мин
Панкуроний	-	Блок.	-	1 мг/мл	0.1 мг/кг	3 мин	60-120 мин
Доксакурий	-	-	-	1 мг/мл	0.06 мг/кг	4 мин	90-150 мин
Векуроний	-	-	-	10 мг	0.1 мг/кг	2 мин	45-90 мин
Цисатракурий	-	-	-	10 мг/мл	0.5 мг/кг	2 мин	30-45 мин
Рокуроний	-	Блок.	-	10 мг/мл	1 мг/кг	1 мин	45-75 мин
Мивакурий		-	-	20 мг/мл	0.2 мг/кг	1 мин	15-20 мин

Таблица 5

Современные миорелаксанты (2)

Миорелаксант	Метаболизм	Главный путь элиминации	Начало действия	Длительность действия	Высвобождение гистамина	Блокада блуждающего  нерва	Относительная мощность	Относительная стоимость
Тубокурарин	Незначительный	Почки	++	+++	+++	0	1	Низкая
Метокурин	Незначительный	Почки	++	+++	++	0	2	Средняя
Атракурий	+++	Незначительный	++	++	+	0	1	Высокая
Мивакурий	+++	Незначительный	++	+	+	0	2,5	Средняя
Доксакурий	Незначительный	Почки	+	+++	0	0	12	Высокая
Панкуроний	+	Почки	++	+++	0	++	5	Низкая
Пипекуроний	+	Почки	++	+++	0	0	6	Высокая
Векуроний	+	Желчь	++	++	0	0	5	Высокая
Рокуроний	Незначительный	Желчь	+++	++	0	+	1	Высокая

По данным литературы, наиболее используемыми недеполяризующими  миорелаксантами в мире на сегодняшний  день являются атракурий и цисатракурий, доксакурий, мивакурий, векуроний, и  быстро набирающий популярность рокуроний. В нашей стране по-прежнему широко используются панкуроний (павулон) и пипекуроний (ардуан). В связи с этим более подробно остановимся на основных и побочных эффектах именно этих представителей класса недеполяризующих релаксантов.

Атракурий

Несомненным достоинством препарата является его способность подвергаться спонтанному разрушению в организме за счет двух процессов - гидролиза эфирной связи (катализируется неспецифическими эстеразами без участия ацетилхолин- и псевдохолинэстеразы), и элиминации Хоффмана (спонтанное неферментативное разрушение при физиологических значениях рН и температуры тела). С мочой и желчью выводится не более 10% препарата.

Для интубации трахеи необходима доза 0,5 мг/кг. Эффективный блок развивается  через 2,3±1,1 мин (Mellinghoff et al., 1996) или даже через 1,2 мин (Debaene B. et al., 1995). Продолжительность блока при этом составляет 20-30 мин (Sharpe M.D., 1992). Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации - 0,25 мг/кг, поддерживающая - 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин, может применяться инфузия 5-9 мкг/кг/мин. Beattie W.S. с соавт. (1992) сообщает об эффективности инфузионной дозы 7,6±1,1 мкг/кг/мин.

Причем даже после длительной инфузии препарата при проведении интенсивной терапии отмечается быстрое спонтанное восстановление нейромышечной проводимости. Sharpe M.D. (1992) приводит результаты исследования, в котором после 90-часовой инфузии препарата прекращение блока наступало в среднем через 39 мин, что связано с отсутствием кумуляции на фоне разрушения атракуриума за счет элиминации Хоффмана.

Побочные эффекты препарата (Sharpe M.D., 1992; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996):

артериальная гипотензия и тахикардия, связанные с высвобождением гистамина, возникают редко, особенно при медленном введении и исключении передозировки. Наблюдаются преимущественно у пожилых пациентов и больных с гиповолемией;

бронхоспазм может возникать  даже без имеющейся в анамнезе бронхиальной астмы;

возбуждение ЦНС и судороги, связанные с действием метаболита атракуриума - лауданозина, могут наблюдаться  при абсолютной или относительной (печеночная недостаточность) передозировке препарата.

Kumar A. A. et al. (1993) описали тяжелый анафилактический шок после введения атракурия, потребовавший больших доз адреналина и длительной сердечно-легочной реанимации.

Необходимо помнить, что гипотермия и ацидоз, затрудняя элиминацию Хоффмана, удлиняют действие препарата (Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996).

Цисатракурий

Этот препарат является изомером атракурия. Он также  подвергается элиминации Хоффмана, однако, в отличие от атракурия, не разрушается неспецифическими эстеразами. Печеночная и почечная недостаточность не влияют на метаболизм цисатракурия (Prielipp R.C. et al., 1995; De Wolf A.M. et al., 1996; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996).

Доза для интубации  составляет 0,1 - 0,15 мг/кг. Причем при введении соответственно 0,1; 0,15 и 0,2 мг/кг эффективный блок развивается через 4,6; 3,4 и 2,8 мин, а продолжительность его составляет 45; 55 и 61 мин. Интубировать можно соответственно через 2 мин после введения 0,1 мг/кг и через 1,5 мин при введении большей дозы (Bluestein L.S. et al., 1996). По данным Бунянята А.А. с соавт. (1999) и Мизикова В.М. с соавт. (1999) после введения 0,15 мг/кг препарата хорошие условия для интубации трахеи возникают через 3 мин.

Для поддержания релаксации используется инфузия со скоростью 1-2 мкг/кг/мин (Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996) или повторные болюсные дозы 0,03 мг/кг (Бунятян А.А. с соавт., 1999; Мизиков В.М. с соавт., 1999). Повторные болюсные дозы обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 18-26 мин, а продолжительность 95%-го блока после первоначальной дозы 0,15 мг/кг составила, в среднем, 5410 мин (Бунятян А.А. с соавт., 1999).

Mellinghoff H. et al. (1996) в качестве  первоначальной дозы использовали 0,1 мг/кг цисатракуриума. Эффект развивался  через 3,1±1,0 мин. Для поддержания 95%-ного блока требовалась инфузия препарата со скоростью 1,5±0,4 мкг/кг/мин. После прекращения инфузии спонтанное время восстановления от 25% до 75% TOF составило 18±11 мин, при проведении декураризации - 5±2 мин.

В отличие от атракурия препарат не вызывает повышения  уровня гистамина в плазме и, соответственно, не влияет на ЧСС, АД и вегетативную нервную систему. Не отмечено также  кожных аллергических реакций и  бронхоспазма (Lepage J.-Y. et al., 1996; Бунятян  А.А. с соавт., 1999; Мизиков В.М. с соавт., 1999).

Токсичность лауданозина, образующегося при элиминации Хоффмана, и чувствительность к температуре  и рН аналогичны таковым у атракуриума (De Wolf A.M. et al., 1996; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996).

К преимуществу цисатракурия по сревнению с векуронием и рокуронием является его дозонезависимая скорость прекращение блока. Преимущество по сравнению с атракурием сводится практически только к явно меньшей либерации гистамина и трехкратному преимуществу по силе действия (Prielipp R.C. et al., 1995; Bluestein L.S. et al., 1996; De Wolf A.M. et al., 1996). Восстановление после длительной инфузии цисатракурия происходит быстрее, нежели после аналогичного введения векурония (Prielipp R.C. et al., 1995).

Таким образом, как отмечает большинство исследователей, цисатракурий является сильным недеполяризующим миорелаксантом средней продолжительности действия, характеризующийся отсутствием влияния на кровообращение и не вызывающий высвобождения гистамина, что позволяет использовать его у пациентов с высоким операционно-анестезиологическим риском.

Мивакурий

Отличительной особенностью данного препарата  является его гидролиз, подобно сукцинилхолину, с помощью псевдохолинэстеразы. Хотя при наличии даже минимально восстановленного мышечного тонуса эффективны в плане декураризации антихолинэстеразные препараты. При печеночной и почечной (?) недостаточности снижается концентрация холинэстеразы, увеличивая тем самым продолжительность действия мивакрона.

Для проведения интубации трахеи необходима доза 0,15-0,2 мг/кг. В дальнейшем рекомендуется поддерживать миорелаксацию инфузией со скоростью 4-10 мкг/кг/мин или дробным введением по 0,1-0,15 мг/кг. Полный мышечный блок после введения интубационной дозы развивается через 1,5-2,2 мин, продолжительность блока при этом составляет 10-12 мин (Башев Н.Н. с соавт., 1998). По другим данным, начало действия препарата - 2-3 мин, а продолжительность блока составляет около 20 мин (Sharpe M.D., 1992; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996; Гриненко, Т.Ф. с соавт., 1998).

Мивакурий способен вызывать либерацию гистамина, что  может проявляться артериальной гипотензией и тахикардией. Поэтому  рекомендуют в премедикацию включать антигистаминные препараты (Башев  Н.Н. с соавт., 1998). Хотя по данным Ровиной  А.К. с соавт. (1998), выраженные изменения гемодинамики, гистаминогенные осложнения при применении мивакурия отсутствовали. Sharpe M.D. (1992) указывает, что гипотензия развивается чаще при введении дозы, выше, чем 0,15 мг/кг, или при быстром болюсном введении препарата (быстрее, чем за 60 с).

Мивакурий снижает  внутриглазное давление, поэтому  рекомендуется для внутриглазных  операций (Малоярославцев В.Д. с соавт., 1998).

В целом, мивакрон считается препаратом выбора при  коротких операциях, особенно в стационаре одного дня (Гриненко Т.Ф. с соавт., 1998).

Доксакурий

Частично гидролизуется  псевдохолинэстеразой. Основной же путь элиминации - выделение почками (до 40%) и с желчью (Sharpe M.D., 1992; Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996). Поэтому его эффект продлевается при печеночной и/или почечной недостаточности.

Для проведения интубации необходима доза 0,05 мг/кг. При этом приемлемые условия создаются  через 5 (Morgan G.E., Mikhail M.S., 1996) или 6 мин (Sharpe M.D., 1992), при этом средняя продолжительность  блока - 83 мин (60-90 мин) - наибольшая среди всех миорелаксантов. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации 0,02 мг/кг, для поддержания достаточно вводить препарат дробно по 0,005 мг/кг.

Доксакурий  не высвобождает гистамин и поэтому  не влияет на кровообращение.

В связи с  невыраженными побочными эффектами и большой продолжительностью действия считается наиболее удобным для длительной релаксации при проведении интенсивной терапии (Sharpe M.D., 1992).

Панкуроний (павулон)

В определенной степени подвергается деацетилированию в печени, кроме того, основная часть препарата выводится почками. Поэтому печеночная и почечная недостаточность влияют на фармакокинетику препарата.