Бщая характеристика и классификация миорелаксантов по химической структуре и механизму действия

Содержание:

Введение

1. Общая  характеристика и классификация  миорелаксантов по химической  структуре и механизму действия

Дериваты  стероидов

Атракурий

Классификация миорелаксантов по механизму

2. Основные  сведения о структуре и функции  нейромышечного синапса

3. Механизм  действия миорелаксантов

4. Влияние  миорелаксантов на основные функциональные  системы организма и обмен  веществ.

5. Показания  к применению миорелаксантов  в анестезиологии и реаниматологии.

6. Характеристика  основных препаратов, методика их  применения

7. Сущность декураризации и методика ее проведения

8. Осложнения, связанные с применением мышечных релаксантов, их профилактика и лечение

Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Еще в XVI в. стало известно, что южноамериканские индейцы используют для охоты и войны отравленные стрелы, яд которых - кураре - вызывает смерть из-за паралича дыхательных мышц.

После того, как в 1942 г. Гарольд Гриффит проводил первую анестезию с релаксацией 20-летнему водопроводчику, оперировавшемуся по поводу острого аппендицита. опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре во время анестезии, миорелаксанты быстро завоевали достойное место в арсенале анестезиологов и реаниматологов.

Открытие  действующего начала кураре тубокурарина оказало огромное влияние на развитие анестезиологии и хирургии и позволило изучить механизм нейро-мышечной передачи.

 

1. Общая  характеристика и классификация  миорелаксантов по химической структуре механизму действия и

Миорелаксанты - это препараты, блокирующие нейромышечную передачу. Используются они для проведения контролируемой механической вентиляции легких, создания условий для работы хирургической бригады, особенно при операциях на органах груди и живота, для уменьшения внутричерепной гипертензии, снижения потребления кислорода, устранения дрожи, обеспечения неподвижности при некоторых диагностических манипуляциях, купирования судорожного синдрома и в ряде других случаев.

Все блокаторы  нейро-мышечной передачи по своей химической структуре похожи на ацетилхолин. Так, например, сукцинилхолин фактически состоит из 2-х молекул ацетилхолина Недеполяризующие релаксанты скрывают свою подобную ацетилхолину структуру в виде кольцевых систем 2-х типов - изохинолиновой и стероидной Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.

Все блокаторы  нейро-мышечной передачи высокополярны  и неактивны при пероральном  приеме. Их вводят только внутривенно.

Таблица 1

Классификация миорелаксантов по химической структуре

Дериваты изохинолина	Дериваты стероидов	Другие препараты
Атракурий Доксакурий Метокурий Мивакурий Тубокурарин	Панкуроний Пипекуроний Рокуроний Векуроний	Галламин Сукцинилхолин

 

 

 

 

 

 

По механизму  действия миорелаксанты подразделяют на 2 класса: деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, миорелаксанты делят  по продолжительности действия (таблица).

Таблица 2

Классификация миорелаксантов по механизму и длительности действия

	Деполяризующие	Недеполяризующие
Короткого действия	сукцинилхолин (дитилин) декаметоний	мивакурий (мивакрон)
Средней продолжительности		атракурий (тракриум) векуроний (норкурон) рокуроний
Длительного действия		тубокурарин метокурин доксакурий панкуроний (павулон) пипекуроний (ардуан) галламин

 

2. Основные  сведения о структуре и функции нейро-мышечного синапса

. На подходе  к мышечному волокну аксон  теряет миелиновую оболочку и  разветвляется на множество конечных  веточек (терминалей). Поверхность каждой такой веточки, непосредственно прилежащая к мышце, называется пресинаптической мембраной и вместе с так называемой концевой пластинкой (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием) образует нейро-мышечный синапс.

Терминаль нерва содержит большое количество митохондрий и везикул с медиатором ацетилхолином. Между пре- и постсинаптическими мембранами находится пространство, заполненное гелем и называемое синаптической щелью.

Мембрана концевой пластинки (постсинаптическая мембрана) образует множественные складки. На постсинаптической мембране находятся н-холинорецепторы. Постсинаптическая мембрана в покое поляризована. Разница потенциалов наружной и внутренней поверхности мембраны (потенциал покоя) составляет 90 мВ.

Процесс нейро-мышечной передачи выглядит следующим образом. Приходящее по аксону возбуждение в виде потенциала действия активирует кальциевые каналы, способствуя вхождению кальция внутрь нервного волокна. Повышение концентрации кальция внутри терминали нерва приводит к слиянию везикулярной мембраны с мембраной нервного окончания и выбросу ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Далее ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открытию ионных каналов и переходу по градиенту концентрации Na и Ca внутрь клетки и выходу К из клетки. Быстрое перемещение Na внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны (за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поврехности мембраны), а возникший потенциал концевой пластинки при определенном количестве связанных с ацетилхолином рецепторов достигает такой величины, что распространяется на соседние участки мышечного волокна в виде потенциала действия, приводя к сокращению мышцы.

Ацетилхолин же быстро гидролизуется специфическим  ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Молекулы фермента фиксированы в концевой пластинке в непосредственой близости от холинорецепторов.

Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка  переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца - реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.

3. Механизм действия миорелаксантов

 

А. Недеполяризующие релаксанты.

 

В низких дозах они действуют на никотиновые  рецепторы как конкурентные антагонисты ацетилхолина. В больших дозах некоторые из препаратов этой группы проникают непосредственно в поры ионных каналов, еще больше ослабляя нейро-мышечную передачу. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду.

 

Б. Деполяризующие миорелаксанты.

 

Действуют в 2 фазы. Первая - деполяризующая, связана  с действием сукцинилхолина, аналогичным  ацетилхолину, с деполяризацией концевой пластинки. Более того, сукцинилхолин  может проникать в ионные каналы, вызывая в них “мерцающие”  изменения проводимости.

Для поддержания мышечного сокращения необходимы продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация. Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в каналы.

Кроме того, существует гипотеза, согласно которой на мембране миоцита вокруг концевой пластинки  возникает невозбудимая зона, что  препятствует распространению возбуждения  даже при поступлении импульсов с холинорецепторов (десенсибилизация, 2-я фаза блока). Это наблюдается при введении большой дозы сукцинилхолина.

Следует подчеркнуть, что полностью механизм действия миорелаксантов не выяснен до сих  пор. Исследования, начатые Г. Гриффитом  в 1942 г., продолжаются.

4. Влияние  миорелаксантов на основные функциональные системы организма и обмен веществ

Как указывалось  выше, миорелаксанты в силу своей  химической структуры неспособны проникать  в ЦНС, поэтому влияния на ее функции  не оказывают. Необходимо еще раз подчеркнуть, что препараты данной группы не вызывают ни анестезию, ни анальгезию, ни сон.

 На сердечно-сосудистую систему миорелаксанты действуют по-разному. Так векуроний,пипекуроний, доксакурий и рокуроний практически не вызывают изменений ее функций.

Тубокурарин и в меньшей степени метокурин, мивакурий и атракурий могут вызывать гипотензию. Что обусловлено, по большей части, высвобождением гистамина (премедикация антигистаминными препаратами уменьшает этот эффект), а при использовании больших доз - ганглионарной блокадой.

Введение панкурония приводит к умеренному увеличению ЧСС, сердечного выброса, незначительному  повышению ОПС. Это является следствием блокады м-холинорецепторов сердца (вагусная блокада) и высвобождением норадреналина из адренергических  нервных окончаний и снижением его реаптейка. Аналогичным образом влияет на сердечно-сосудистую систему и галламин..

Таблица 3

Влияние миорелаксантов на вегетативные ганглии, м-холинорецепторы  сердца и высвобождение гистамина

Препарат	Высвобождение гистамина	Действие на вегетативные ганглии	Действие на м-холинорецепторы  сердца
Атракурий	+	нет	нет
Доксакурий	нет	нет	нет
Метокурин	+	слабая блокада	нет
Мивакурий	+	нет	нет
Тубокурарин	++	слабая блокада	нет
Панкуроний	нет	нет	умеренная блокада
Пипекуроний	нет	нет	нет
Векуроний	нет	нет	нет
Рокуроний	нет	нет	нет
Галламин	нет	нет	сильная блокада
Сукцинилхолин	+	стимуляция	стимуляция

Сукцинилхолин стимулирует н-холинорецепторы в симпатических и парасимпатических ганглиях и м-холинорецепторы сердца. При введении в небольших дозах вызывает отрицательные ино- и хронотропные эффекты, которые купируются введением атропина. В больших дозах может, наоборот, оказывать положительное ино- и хронотропное действие. При введении повторных доз без предварительной атропинизации часто наблюдается выраженная брадикардия вплоть до асистолии. (Предотвращается атропином, ганглиоблокаторами, недеполяризующими миорелаксантами).

Сукцинилхолин может вызывать выраженную гиперкалиемую, чреватую остановкой сердца. Особенно это опасно для больных с тяжелыми травмами, ожогами, повреждением головного, спинного мозга или периферических нервов, инсультом, энцефалитом, другими неврологическими заболеваниями (дистрофия Дюшенна, полинейропатии, синдром Гийена-Барре, паркинсонизм), почечной недостаточностью, тяжелой внутрибрюшной инфекцией, столбняком, после разрыва артериальной аневризмы головного мозга, утопления, на фоне метаболического ацидоза, у лиц, длительно находящихся в неподвижном состоянии. Механизм этого явления неизвестен.

Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление. Это  начинает проявляться через 1 мин  после введения, максимума достигает на 2-4 минуте, прекращается через 5 мин после инъекции. Механизм данного явления также неизвестен. Предполагается, что это связано с сокращением тонических миофибрилл или расширением сосудов хориоидального спелетения. При офтальмологических операциях применение сукцинилхолина не противопоказано, если не вскрывается передняя камера глаза.

У больных с  большим объемом мышечной ткани  миофасцикуляции могут приводить  к значительному повышению внутрижелудочного  давления, регургитации и последующей  аспирации.

С миофасцикуляциями  связаны и возникающие у значительной части больных (по разным данным от 0,2 до 92%) в течение 2-3 -х суток после  введения препарата мышечные боли. Считается, что это вызвано повреждением мышц во время их фибрилляций (что  подтверждается миоглобинурией).

У некоторых  больных сукцинилхолин вызывает повышение мозгового кровотока  и рост внутричерепного давления.

Сукцинилхолин является провоцирующим фактором злокачественной  гипертермии - гиперметаболического заболевания  скелетных мышц, сопровождающегося выраженным повышением температуры тела, тахикардией, метаболическим ацидозом.

5. Показания  к применению миорелаксантов в анестезиологии и реаниматологии

1. Обеспечение  условий для интубации трахеи.

2. Обеспечение  миорелаксации во время оперативных вмешательств для создания оптимальных условий работы хирургической бригады без избыточных доз препаратов для общей анестезии, а также необходимость мышечного расслабления при некоторых диагностических манипуляциях, выполняемых в условиях общей анестезии (например, бронхоскопия).

3. Подавление  самостоятельного дыхания с целью  проведения ИВЛ.

4. Устранение  судорожного синдрома при неэффективности  противосудорожных препаратов.

5. Блокада защитных  реакций на холод в виде  мышечной дрожи и гипертонуса мышц при искусственной гипотермии.