Никотиновая кислота

     К 3 мл тёплого раствора препарата (1:100) приливают 1 мл раствора сульфата меди; выпадает осадок синего цвета.

     К 10 мл такого же раствора прибавляют 0,5 мл раствора сульфата меди и 2 мл раствора роданида аммония; появляется зелёное  окрашивание.

     Температура плавления 234 - 238^◦.

     Прозрачность  и цветность раствора. 0,2 г препарата растворяют при нагревании в 10 мл воды; раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

     Хлориды. 0,25 г препарата растворяют в 25 мл воды. 10 мл этого раствора должны выдерживать испытания на хлориды (не более 0,02% в препарате).

     Сульфаты. 10 мл того же раствора не должны давать реакцию на сульфаты.

     Нитраты. К 0,01 г препарата добавляют 2 мл раствора дифениламина; не должно появляться голубое окрашивание.

     2,6-Пиридин-дикарбоновая  кислота. 0,1 г препарата растворяют в 10 мл воды, прибавляют 0,5 мл свежеприготовленного 5% раствора сульфата закиси железа. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона №5а.

     Потеря  в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100 - 105^◦ до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5 %.

     Сульфатная  зола и тяжёлые  металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжёлые металлы (не более 0,001% в препарате).

     Количественное  определение. Около 0,3 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу ёмкостью 100 мл, растворяют в 25 мл свежекипяченой горячей воды и по охлаждении титруют 0,1 н раствором едкого натра до не исчезающего в течение 1 – 2 минут розового окрашивания (индикатор – фенолфталеин).

     1 мл 0,1 н раствора едкого натра  соответствует 0,01231 г  C₆H₅NO₂, которой в препарате должно быть не менее 99,5 % в пересчёте на сухое вещество.

     Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

     Высшая  разовая доза внутрь 0,1 г.

     Высшая  суточная доза внутрь 0,5 г.

     Высшая  разовая доза в  вену (в виде натриевой  соли) 0,1 г.

     Высшая  суточная доза в вену 0,3 г.

     При приёме внутрь разовая  доза может быть постепенно увеличена (при отсутствии побочных явлений) до 0,5 – 1 г, а суточная доза – до 3 – 5 г.

     Витаминный  препарат комплекса  В; сосудорасширяющее  и гипохолестеринемическое  средство [3].  
 

4. Справка из «Регистра лекарственных  средств России (2005)»

 

Никотиновая кислота (Nicotinic acid)

3-Пиридинкарбоновая кислота

     Брутто-формула: C₆H₅NO₂

     CAS (номер химического соединения в реестре информационной службы «Реферативного химического журнала» США): 59-67-6

     Фармгруппа (-ы): 8.4, 8.6.1,11.4.1

     Характеристика. Белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса. Трудно растворим в холодной воде (1:70), лучше в горячей (1:15), мало растворим в этаноле, очень мало – в эфире.

     Фармакология. Фармакологическое действие – восполняющее дефицит витамина РР (В₃), сосудорасширяющее, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое. Включается в простетическую группу ферментов, являющихся переносчиками водорода: никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), регулирует окислительно-восстановительные процессы, тканевое дыхание, синтез белков и жиров, распад гликогена.

     Угнетает  липолиз в жировой ткани, уменьшает  скорость синтеза ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности). Нормализует липидный состав крови: снижает уровень общего холестерина, ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) , триглицеридов и повышает уровень ЛПВП (липопротеиды высокой плотности), обладает антиатерогенными свойствами. Оказывает сосудорасширяющее действие, в т.ч. на сосуды головного мозга, улучшает микроциркуляцию, повышает фибринолитическую активность крови и уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Способствует  переходу транс-формы ретинола в  цис-форму, используемую в синтезе  родопсина. Способствует высвобождению  гистамина из депо и активации  системы кининов.

     Обладает  дезинтоксикационными свойствами. Проявляет  эффективность при болезни Хартнупа – наследственно обусловленное нарушение обмена (всасывания и проникновения в ткани) триптофана, сопровождающееся дефицитом синтеза никотиновой кислоты.

     Хорошо  всасывается в пилорическом отделе желудка и верхних отделах  двенадцатипёрстной кишки. Частично биотрансформируется в печени с образованием N-метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином. Выводится с мочой, преимущественно в неизменном виде.

     Применение. Профилактика в лечение пеллагры (авитаминоз РР); атеросклероз, гиперлипидемия, спазм переферических сосудов, в т. ч. болезнь Рейно, мигрень, нарушение мозгового кровообращения, включая ишемический инсульт (комплексная терапия), стенокардия, болезнь Хартнупа, неврит лицевого нерва, интоксикации длительно незаживающей раны, язвы, инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ.

     Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатипёрстной кишки (в стадии обострения), выраженные нарушения функции печени, подагра, гиперурикемия, тяжёлые формы артериальной гипертензии и атеросклероза.

     Ограничения к применению. Беременность, кормление грудью.

     Побочные  действия. Обусловленные высвобождения гистамина: покраснение кожи, в том числе лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения, ощущение прилива крови к голове, головокружение, гипотензия, увеличение секреции желудочного сока, зуд, диспенсия, крапивница.

     При длительном применении больших доз: диарея, анорексия, рвота, нарушение  функции печени, жировая дистрофия  печени, аритмия, парестезия, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, раздражение слизистой оболочки ЖКТ.

     Взаимодействие. Потенцирует действие фибринолитических средств, спазмалитиков и сердечных гликозидов, токсическое действие алкоголя на печень. Уменьшает всасывание секвестрантов желчных кислот (необходим интервал в 1,5 – 2 ч между приёмами) и гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Возможно взаимодействие с гипотензивными средствами, ацетилсалициловой кислотой, антикоагулянтами.

     Меры  предосторожности. В процессе лечения следует регулярно контролировать функцию печени (особенно при приёме высоких доз). Для предупреждение гепатотоксичности необходимо включение в диету продуктов, богатых метионином (творог), либо назначение метионина или других липотропных средств. С осторожностью применять при гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатипёрстной кишки ввиду раздражающего действия на слизистую оболочку. Приём больших доз противопоказан также при заболеваниях печени, в том числе гепатите, циррозе, сахарном диабете [4].  
 
 
 
 
 

 

2. Химический  метод количественного  анализа препарата

 

1. Теоретическая часть

Метод кислотно-основного  титрования

  Метод кислотно-основного  титрования основан на реакциях взаимодействия между кислотами и основаниями, то есть на реакции нейтрализации:

Н ⁺ + ОН ^- ↔ Н₂О

         Рабочими растворами метода являются  растворы сильных кислот (HCl, H₂S, НNО₃ и др.) или сильных оснований (NaOH, КОН, Ва(ОН)₂ и др.). В зависимости от титранта метод кислотно-основного титрования подразделяют на ацидиметрию, если титрантом является раствор кислоты, и алкалиметрию, если титрантом является раствор основания.

  Рабочие растворы в основном готовят как  вторичные стандартные растворы, поскольку исходные для их приготовления  вещества не являются стандaртными, а затем их стандартизуют по стандартным веществам или стандартным растворам. Например: растворы кислот можно стандартизовать по стандартным веществам - натрия тетраборату Na₂B₄О₇ ∙10Н₂О, натрия карбонату Nа₂СО₃ ∙10Н₂О или по стандартным растворам NaOH, КОН; а растворы оснований - по щавелевой кислоте Н₂С₂О₄ ∙ 2Н₂О, янтарной кислоте Н₂С₄Н₄О₄ или по стандартным растворам HCl, H₂SO₄, НNО₃. 

  Точка эквивалентности  и конечная точка  титрования. Согласно правилу эквивалентности титрование необходимо продолжать до тех пор, пока количество прибавленного реагента не станет эквивалентным содержанию определяемого вещества. Наступающий в процессе титрования момент, когда количecтвo стандартного раствора реагента (титранта) становится теоретически строго эквивалентным количеству определяемого вещества согласно определенному уравнению химической реакции, называют точкой эквивалентности.

   Точку  эквивалентности устанавливают различными способами, например по изменению окраски индикатора, прибавляемого в титруемый раствор. Момент, при котором происходит наблюдаемое изменение цвета индикатора, называют конечной точкой титрования. Очень часто конечная точка титрования не совсем совпадает с точкой эквивалентности. Как правило, они отличаются друг от друга не более чем на 0,02-0,04 мл (1-2 капли) титранта. Это то количество титранта, которое необходимо для взаимодейcтвия с индикатором. 

Индикаторы в методе кислотно-основного титрования.

  В методах  кислотно-основного титрования для  определения конечной точки титрования используют кислотно-основные индикаторы. Кислотно-основные индикаторы - это органические вещества, способные видимо и обратимо изменять свою окраску в растворе при изменении рН среды. Существуют различные теории индикаторов, каждая из которых по-своему объясняет поведение кислотно-основных индикаторов в кислых и щелочных средах.

  Ионная  теория индикаторов. В связи с  тем, что кислотно-основные индикаторы представляют собой слабые кислоты  или слабые основания, любой  индикатор  диссоциирует в растворе согласно уравнению:

                             HInd           ↔        Н⁺        +      Ind^-

                      бесцветный                              малиновый

  Окраска раствора, в котором индикатор  находится в молекулярной форме (HInd),  отличается от окраски раствора, в котором индикатор находится в ионной форме (Ind ^-). Так, молекулы фенолфталеина HInd бесцветны, а его анионы Ind^- окрашены в малиновый цвет. Достаточно к раствору, содержащему фенолфталеин, прибавить 1-2 капли щелочи, как введенные ОН^--ионы станут связывать катионы Н⁺ с образованием слабого электролита - молекул воды. При этом равновесие диссоциации индикатора сместится вправо, и накопление анионов Ind^-  вызовет окрашивание раствора в малиновый цвет.

  Переход одной окраски, присущей молекулярной форме кислотно-основного индикатора, в другую, свойственную его ионной форме, происходит под влиянием Н⁺ или ОН^--ионов, то есть зависит от рН раствора.

  Хромофорная теория индикаторов. Поведение индикаторов, объясняемое ионной теорией индикаторов, дополняется хромофорной теорией индикаторов, согласно которой изменение окраски индикаторов связано с изменением структуры их молекул, внутримолекулярной перегруппировкой, вызываемой действием Н⁺ или ОН^--ионов. По хромофорной теории в процессе изменения рН раствора меняется строение молекул кислотно-основных индикаторов. Это явление обусловливается бензоидно-хиноидной таутомерией. При изменении рН среды раствора или при диссоциации хромофоры могут перегруппировываться. Перемена окраски у индикаторов является результатом изменений в их внутреннем строении. У одноцветных индикаторов окраска изменяется в связи с появлением или исчезновением хромофоров. У двухцветных индикаторов эти изменения обусловлены превращением одних хромофоров в другие.

  Типичным  одноцветным индикатором является фенолфталеин. При рН < 8 его молекулы не содержат хиноидной группировки и поэтому бесцветны. Однако при добавлении раствора щелочи к раствору фенолфталеина (рН = 8) происходит перегруппировка атомов в молекуле с образованием хиноидной группировки, которая обусловливает появление малиновой окраски раствора:

  Дальнейшее  увеличение рН до 13-14 вызывает другую перегруппировку, в результате чего получается трехзамещенная соль, лишённая хиноидной группировки и поэтому бесцветная.