Наследственный полиморфизм природных популяций. Генетический груз

 

Особенность отбора по локусам  группоспецифичных антигенов эритроцитов, таких, как «резус» или АВО, заключается в том, что он действует на уровне зиготы или ранних стадий эмбриогенеза. Замечено, что в браках, где мать и отец несовместимы по фактору «резус», число детей с гемолитической болезнью меньше ожидаемого. Так, среди белого населения США Rh-отрицательные люди составляют примерно 16%. В такой популяции частота аллеля d равна 40%, а вероятность развития гемолитической болезни при случайном подборе брачных пар — 9%. На самом деле частота этой болезни составляет 1:150—1:200. Одним из факторов снижения является одновременная несовместимость родителей по локусу АВ0. В этом случае Rh-положительные эритроциты плода, попавшие в организм матери, разрушаются и иммунизации не происходит.

Отрицательный отбор действует  в большинстве популяций людей  по аллелям аномальных гемоглобинов. Его особая жесткость обусловливается  тем, что он направлен против гомозигот. Ребенок, умирающий, например, от серповидно-клеточной анемии, является гомозиготным по аллелю S. Каждая такая смерть устраняет из генофонда популяции аллели одного вида. Это приводит к сравнительно быстрому снижению изменчивости по соответствующему локусу. Во многих популяциях людей частота аллелей аномальных гемоглобинов, в том числе и S, не превышает 1%.

Высокая частота аллелей  таких аномальных гемоглобинов, как S, С, D, Е, в некоторых районах планеты иллюстрирует действие естественного отбора по поддержанию в человеческих популяциях состояния балансированного генетического полиморфизма. Отрицательный отбор в отношении аллеля S перекрывается мощным положительным отбором гетерозигот HbAHbS благодаря высокой жизнеспособности последних в очагах тропической малярии (рис. 11).

 

Рис. 11.

Совпадение распространения  в Старом Свете аллеля

серповидно-клеточности (А) и тропической малярии (Б)

 

Исследования в Уганде показали, что количество возбудителей в 1 мл крови зависит от генотипа ребенка и составляет до 10 000 у HbSHbS, до 160 000 у HbAHbS и до 800 000 у НbAHbА. В Северной Греции обследовали 48 семей, в которых наблюдались и серповидно-клеточность, и малярия. Среди братьев и сестер, больных серповидно-клеточной анемией, болело малярией 16 из 25 с генотипами HbAHbA и 1 из 23 с генотипами HbAHbS.Таким образом, нормальные люди болели в 13 раз чаще, чем индивидуумы с аномальным генотипом. Устранение фактора контротбора приводит к снижению частоты аллеля серповидно-клеточности. Этой причиной, действующей на протяжении уже нескольких столетий наряду с метисацией, объясняют относительно низкую частоту гетерозигот HbAHbS среди североамериканских негров (8—9%) в сравнении с африканскими (около 20%).В приведенных примерах действию отрицательного отбора, снижающего в генофондах некоторых популяций людей концентрацию определенных аллелей, противостоят контротборы, которые поддерживают частоту этих аллелей на достаточно высоком уровне. Результатом наложения многочисленных и разнонаправленных векторов отбора является формирование и поддерживание генофондов популяций в состоянии, обеспечивающем возникновение в каждом поколении генотипов достаточной приспособленности с учетом местных условий. Благодаря социально-экономическим преобразованиям, успехам лечебной и особенно профилактической медицины влияние отбора на генетический состав популяций людей прогрессивно снижается.

 

4. ДЕЙСТВИЕ ЭЛЕМЕНТАРНЫХ ЭВОЛЮЦИОННЫХ ФАКТОРОВ В ПОПУЛЯЦИЯХ ЛЮДЕЙ

 

Размножение человека осуществляется половым путем, а репродуктивные ареалы в той или иной степени  ограничены определенной группой населения. Это позволяет выделить в человечестве сообщества, аналогичные популяциям в биологическом понимании этого  термина. В антропогенетике популяцией называют группу людей, занимающих общую территорию и свободно вступающих в брак. Изоляционные барьеры, препятствующие заключению брачных союзов, нередко носят выраженный социальный характер (например, различия в вероисповедании). Благодаря этому в формировании популяций людей главную роль играет не общность территории, а социальные факторы. Размер, уровень рождаемости и смертности, возрастной состав, экономическое состояние, уклад жизни являются демографическими показателями популяций людей. Генетически они характеризуются генофондами (аллелофондами). Демографические показатели оказывают серьезное воздействие на состояние генофондов человеческих популяций, главным образом через структуру браков. Большое значение в определении структуры браков имеет размер группы.

Популяции из 1500—4000 человек называют демами, популяции численностью до 1500 человек — изолятами. Для демов и изолятов типичен относительно низкий естественный прирост населения — соответственно порядка 20% и не более 25% за поколение. Частота внутригрупповых браков в них составляет 80—90% и свыше 90%, а приток лиц из других групп сохраняется на уровне 1—2% и менее 1%. В силу высокой частоты внутригрупповых браков члены изолятов, просуществовавших четыре поколения (примерно 100 лет) и более, являются не менее чем троюродными братьями и сестрами (сибсами).В больших по размерам популяциях распределение аллелей отдельных генов в генотипах индивидуумов последовательных поколений подчиняется закону Харди — Вайнберга. Это используют в медико-генетической практике для расчета доли гетерозигот — носителей определенного рецессивного аллеля. Так, в Швеции в 1965—1974 гг. страдающие фенилкетонурией встречались с частотой примерно 1 : 40000. Исходя из закона Харди — Вайнберга, по локусу, представленному двумя аллелями, три возможных генотипа (A_lA₁, A₁A₂ и А₂А₂) распределяются с частотой р², 2pq, q². Следовательно, q² = 1/40000, a q = 1/200. Частота доминантного аллеля нормального обмена фенилаланина р=1—q=l— 1/200 = 199/200. Тогда частота гетерозигот 2pq = 2 х (1/200) • (199/200) = 2 • (199/40000). При найденных частотах доминантного и рецессивного аллелей популяция численностью 40 000 человек содержит одного больного фенилкетонурией (А₂А₂) и 400 носителей неблагоприятного аллеля в гетерозиготном состоянии (A₁A₂). Остальные члены популяции гомозиготны по благоприятному доминантному аллелю (A_lA₁). Ниже приведены данные о частоте гетерозиготного носительства и соответствующей ей частоте рецессивных гомозигот с фенотипическим проявлением определенного аллеля.

 

Встречаемость гомозигот (в пересчете на число членов популяции)	Встречаемость гетерозигот (в пересчете на число членов популяции)
1 : 10	1 : 2,3
1 : 100	1 : 5.6
1 : 1000	1 : 16
1 : 10 000	1 : 51
1 : 100 000	1 : 159
1 : 1 000 000	1 : 501

 

Даже по редким рецессивным  аллелям количество гетерозигот оказывается достаточно высоким, чтобы это учитывалось при медико-генетическом консультировании вступающих в брак.

 

5. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕВ ПОПУЛЯЦИЯХ ЛЮДЕЙ

 

Человечеству свойствен  высокий уровень наследственного  разнообразия, что проявляется в  многообразии фенотипов. Люди отличаются друг от друга цветом кожных покровов, глаз, волос, формой носа и ушной  раковины, рисунком эпидермальных гребней на подушечках пальцев и другими сложными признаками. Выявлены многочисленные варианты отдельных белков, различающиеся по одному или нескольким аминокислотным остаткам и, следовательно, функционально. Белки являются простыми признаками и прямо отражают генетическую конституцию организма. У людей не совпадают группы крови по системам эритроцитарных антигенов «резус», АВ0, MN. Известно более 130 вариантов гемоглобина, более 70 вариантов фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), который участвует в бескислородном расщеплении глюкозы в эритроцитах. В целом не менее 30% генов, контролирующих у человека синтез ферментных и других белков, имеют несколько аллельных форм. Частота встречаемости разных аллелей одного гена варьирует. Так, из многих вариантов гемоглобина лишь четыре обнаруживаются в некоторых популяциях в высокой концентрации: HbS (тропическая Африка, Средиземноморье), НЬС (Западная Африка), HbD (Индия), НЬЕ (Юго-Восточная Азия). Концентрация других аллелей гемоглобина повсеместно не превышает, видимо, 0,01—0,0001. Вариабельность распространенности аллелей в популяциях людей зависит от действия элементарных эволюционных факторов. Важная роль принадлежит мутационному процессу, естественному отбору, генетико-автоматическим процессам, миграциям.

Мутационный процесс создает  новые аллели. И в человеческих популяциях он действует не направленно, случайным образом. В силу этого отбор не приводит к выраженному преобладанию концентрации одних аллелей над другими. В достаточно большой популяции, где каждая пара родителей из поколения в поколение дает двух потомков вероятность сохранения новой нейтральной мутации через 15 поколений составляет всего 1/9.

Все многообразие вариантов  белков, отражающее разнообразие аллелей  в генофонде человечества, можно  разделить на две группы. К одной  из них относятся редкие варианты, встречающиеся повсеместно с  частотой менее 1%. Появление их объясняется исключительно мутационным процессом. Вторую группу составляют варианты, обнаруживаемые относительно часто в избранных популяциях. Так, в примере с гемоглобинами к первой группе относятся все варианты, кроме HbS, HbC, HbD и HbE. Длительные различия в концентрации отдельных аллелей между популяциями, сохранение в достаточно высокой концентрации нескольких аллелей в одной популяции зависят от действия естественного отбора или дрейфа генов.

К межпопуляционным различиям  в концентрации определенных аллелей  приводит стабилизирующая форма  естественного отбора. Неслучайное  распределение по планете аллелей  эритроцитарных антигенов АВ0 может быть, например, обусловлено различной выживаемостью лиц, отличающихся по группе крови, в условиях частых эпидемий особо опасных инфекций. Области сравнительно низких частот аллеля I⁰ и относительно высоких частот аллеля I^B в Азии примерно совпадают с очагами чумы. Возбудитель этой инфекции имеет Н-подобный антиген. Это делает людей с группой крови О особенно восприимчивыми к чуме, так как они, имея антиген Н, не способны вырабатывать противочумные антитела в достаточном количестве. Указанному объяснению соответствует факт, что относительно высокие концентрации аллеля I⁰ обнаруживаются в популяциях аборигенов Австралии и Полинезии, индейцев Америки, которые практически не поражались чумой.

Частота заболеваемости «натуральной»  оспой, тяжесть симптомов, смертность выше у лиц с группой крови А или АВ в сравнении с лицами, имеющими группу крови 0 или В (рис. 12.). Объяснение состоит в том, что у людей первых двух групп отсутствуют антитела, частично нейтрализующие оспенный антиген А. Лица с группой крови 0 в среднем имеют возможность прожить дольше, однако для них выше вероятность заболеть язвенной болезнью. В таблице 3. указаны некоторые аллели и генотипы, имеющие приспособительное значение в отдельных географических и экологических регионах.

Рис. 12.

Относительная частота и  показатели тяжести заболевания  «натуральной» оспой у лиц  с разными группами крови АВО

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3. Примеры аллелей, имеющих адаптивное значение

Аллели и генотипы	Географическая  распространенность	Адаптивное значение
Группы крови системы  АВ0, аллель В   Аллель А           Трансферрины — белки, связывающие железо, аллель Tf DI   Кислая фосфатаза эритроцитов, аллель Acpr       Аллель АсР и группа крови АВ         Аллель АсР и группа крови А или аллель АсР и группа крови АВ Сухая ушная сера, аллель d	Повсеместно, чаще в Азии   Повсеместно           Высокая частота в зоне тропического пояса     Высокая частота у бушменов и негроидов Центральной Африки     Высокая частота на о.Новая Гвинея         Высокая частота у жителей  Чукотки и Аляски Высокая частота в Дальневосточном  регионе	Относительная устойчивость к чуме   Относительная устойчивость к язве желудка и двенадцатиперстной кишки   Резистентность ко многим инфекционным заболеваниям   Высокая активность фермента при повышениях температуры   Устойчивость к тропи ческой малярии Легкость адаптации в  условиях холодного климата   При генотипе dd низки уровень холестерина и концентрация липидов  в крови, высокая концентрация лизоцима в ушной сере

Вместе с тем для  популяций из одного географического  района, но изолированных в репродуктивном отношении, причиной различий в концентрации аллелей АВО мог быть дрейф  генов. Так, частота группы крови А достигает у индейцев племени черноногих 80%, а у индейцев из штата Юта — 2%.

В основе стойкого сохранения в популяции людей одновременно нескольких аллелей одного гена лежит, как правило, отбор в пользу гетерозигот, который ведет к состоянию балансированного полиморфизма. Классическим примером такой ситуации является распространение аллелей гемоглобинов S, С, и Е в очагах тропической малярии.

Выше приведены примеры  полиморфизма по конкретным локусам, который  объясняется действием известного фактора отбора. В естественных условиях в силу воздействия на фенотипы организмов комплекса факторов отбор осуществляется по многим направлениям. В результате формируются генофонды, сбалансированные по набору и частотам аллелей, обеспечивающие в данных условиях достаточную выживаемость популяций. Это справедливо и  для популяций людей. Так, люди с  группой крови 0 более восприимчивы к чуме, чем люди с группой В. Туберкулез легких у них лечится с большим трудом, чем у лиц с группой крови А. Вместе с тем лечение больных сифилисом людей с группой крови 0 быстрее вызывает переход болезни в неактивную стадию. Для лиц с группой крови 0 вероятность заболеть раком желудка, раком шейки матки, ревматизмом, ишемической болезнью сердца, холециститом, жёлчно-каменной болезнью примерно на 20% ниже, чем для лиц с группой А.

Генетический полиморфизм  по многим локусам мог быть унаследован  людьми от предков на досапиентной стадии развития. Полиморфизм по таким системам групп крови, как АВ0 и Rh, обнаружен у человекообразных обезьян. Факторы отбора, действие которых создавало современную картину распределения аллелей в популяции людей, для подавляющего большинства локусов точно не установлены. Примеры, рассмотренные выше, указывают на их экологическую природу.

Учитывая слабую техническую  оснащенность, плохие экономические  и гигиенические условия жизни  основной массы населения планеты  на протяжении значительной части истории  человечества, можно представить, какую  большую роль играли возбудители  особо опасных инфекций, паразитарных заболеваний, туберкулеза. В этих условиях наследственный полиморфизм способствовал  расселению людей, обусловливая удовлетворительную жизнеспособность в разных экологических  ситуациях. Определенный вклад в  наблюдаемое распределение аллелей  внесли массовые миграции населения  и сопутствующая им метизация. В  период до Великих географических открытий и начала колониальной экспансии  смешение больших контингентов людей  разной расовой принадлежности имело  место в Восточной Африке, Индии, Средней Азии, Западной Сибири, Алтае-Саянском нагорье, Индокитае. Впоследствии это наблюдалось в Южной и Центральной Америке.