Половые гормоны

Каждая группа гормонов специфически связывается  со строго определенными белками-рецепторами. Выявлены отдельные рецепторы эстрогенов, прогестерона, андрогенов и т. д. Установлено, что образование гормонорецепторного комплекса явл. по времени первичным, относительно автономным актом избирательного взаимодействия гормора с клеткой. В случае стероидных гормонов этот процесс протекает в цитолизе, при пептидных гормонах и катехоламинах – в наружном слое ЦПМ, в случае тиреодных гормонов 
– в ядре. Однако во всех трех случаях он осуществляется независимо от уровней других клеточных функций – интенсивности энергообмена, синтеза РНК, белка и др. 
Согласно принятой в настоящее время новой общей модели взаимодействия стероидных гормонов с клеткой, рецепторный цикл стероидных гормонов складывается из след. этапов: 
1. Стероид, не связанный транспортными белками крови, способен относительно свободно проникать внутрь клетки-мишени и быстро связываться в ее цитолизе специфическими белками-рецепторами. 
2. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс подвергается под действием температуры и ионной силы структурной трансформации и приобретает способность переходить в ядро. 
3. Активированный комплекс входит в ядро. 
4. В ядре он взаимодействует с некими акцепторными местами хроматина и благодаря этому индуцирует развитие специфических гормональных эффектов, модулируя процессы транскрипции. 
5. Цикл рецепции завершается разрушением или вытеснением комплекса из хроматина посредством терминирующего механизма. Пул цитозольных рецепторов, по-видимому, пополняется за счет биосинтеза повторно, а также реактивации вышедших из ядер рецепторных молекул.

В основе представлений  о рецепции белково-пептидных гормонов и катехоламинов положены данные об их действии на клетку с поверхности  мембраны с помощью образования  внутриклеточных посредников.

По данным Розена В. Б. (1984) для многих белково-пептидных  гормонов и катехоламинов начальные  этапы реализации их биологического действия охватывают главную часть  метаболических сдвигов, обусловливающих  проявление быстро развивающихся конечных физиологических эффектов гормона  на клетки. Для стероидных и тиреодных гормонов наиболее характерны медленно развивающиеся физиологические эффекты, сопряженные с многоступенчатой индукцией синтеза макромолекул, блокируемый ингибиторами синтеза РНК и белка.Особенности протекания начальных, подготавливающих этапов действия гормонов этих классов зависят от типа реагирующей клетки, степени ее дифференцированности и химической природы гормона.

Ранние этапы  реализации гормонального эффекта  – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа или более после начала взаимодействия ее с гормоном. Важнейшими считаются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров. Этот морфогенный эффект характерен для многих гормонов.

Поздние этапы  реализации гормонального эффекта  – это процессы, наиболее отставленные во времени от момента введения гормонов и развивающиеся в клетках-мишенях  после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события  проявляются лишь при многократном введении гормональных веществ. Все  поздние морфогенные процессы реализуются лишь в том случае, если подготавливающие их специфические начальные и ранние этапы действия гормонов достигают определенного уровня, а это может произойти лишь в присутствии гормонов в клетке на протяжении всех этапов их действия. Очевидно, процессы пролиферации клеток обусловлены не самими гормоно-рецепторными комплексами, а определенными рядами митогенных белков-посредников, синтез кот.,в свою очередь, контролируется комплексами гормонов с рецепторами в условиях длительного пребывания гормонов в клетках.

Таким образом, специфика каждой эндокринной функции  складывается из совокупности ряда биохимических  процессов, необходимых для ее полноценной  физиологической реализации: путей  биосинтеза гормона в железе, формирующих  особенности его хим. структуры, механизмов регуляции биосинтеза и  секреции гормона железой; связывания гормона транспортными белками  плазмы крови; путей его периферического  метаболизма; рецепции гормона клетками-мишенями и механизмов реализации его эффектов. Нарушение системы в любом ее звене может быть причиной возникновения патологического процесса неэндокринного профиля.

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ  ГОРМОНЫ.

В 1931 г. А. Бутенандт выделил из мочи мужчин кристаллический гормон, оказывающий стимулирующее действие на рост петушиного гребня каплунов. Этот гормон был назван андростероном (от греч. аndros – мужчина), а предложенная химическая структура была подтвержена химическим синтезом, осуществленным в 
1934 г. одновременно А. Бутенандтом и Л. Ружичкой. Позже из мочи мужчин был выделен еще один гормон – дегидроэпиандростерон, который обладал меньшей биологической активностью. В дальнейшем группа С19-стероидов (состоят из 19 атомов углерода), обладающих способностью ускорять рост петушиного гребня, была названа андрогенами. В тоже время гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis – семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в след. виде ( слайд).

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом  в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками  и предшественниками андрогенов, в частности, тестостерона, явл. уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, путь биосинтеза тестостерона со стадии холестерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прегненолон и 17-( оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ),хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме  в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отличие от эстрогенов андрогены уже в эмбриональном  периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских  половых желез, а также на дифференцировку  других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме  андрогены регулируют развитие вторичных  половых признаков, сперматогенез  в семенниках и т. д. 
Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выражающимся в стимуляции синтеза белков во всех тканях (кроме вилочковой железы, на кот. андрогены оказывают катаболическое действие ), но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием явл. присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке.

Распад мужских  половых гормонов в организме  осуществляется в основном в печени по пути образования 17-кетостероидов. Период полураспада тестостерона не превышает нескольких десятков минут. У взрослых мужчин с мочой экскретируется не более 1% неизменного тестостерона, что свидетельствует о его расщеплении примущественно в печени до конечных продуктов обмена. При некоторых заболеваниях у больных увеличивается экскреция с мочой гидроксилированных форм андрогенов при эквивалентном снижении выделения классических 17-кетостероидов. Следует указать также на возможность образования 17-кетостероидов из тестостерона у женщин. Отмечен высокий уровень частоты рака молочных желез у женщин с пониженной экскрецией 17-кетостероидов. Тестостерон и его синтетические аналоги 
(тестостерон-пропионат) нашли применение в медицине в качестве лекарственных препаратов при лечении раковой опухоли молочной железы.

Рассмотрим действие андрогенов на различные органы и  ткани мужского и женского организмов. Как известно, эффект данных гормонов на мужской организм считается физиологическим, тогда как их чрезмерное дейтсвие у женщин вызывает различные патологические процессы.

Андрогены у  женщин секретируются корой надпочечника и яичниками. 
Главным источником их образования является сетчатая зона коры надпочечника. 
Они,как было уже указано, обладают анаболическим действием и обуславливают рост волос в период полового созревания. При избыточном выделении андрогенов вначале появляются признаки дефеминизации, а затем маскулинизация. Степень ее выраженности прямо пропорциональна избыточному выделению андрогенов независимо от их яичникового или надпочечникового происхождения. Андрогены могут непосредственно секретироваться этими тканями или синтезироваться в процессе периферического обмена. Важны оба источника. Андрогены со слабой природной активностью могут служить 
«прегормонами» и активироваться в процессе превращения в периферических тканях. Наиболее важный пример – превращение андростендиона в тестостерон; это главный путь образования тестостерона у женщин. Основными андрогенами в плазме здоровых женщин являются тестостерон , 5(-дигидротестостерон (ДГТ), 
5(-андростан-3, 17(-диол, андрост-5-ен-3(,17(-диол, андростендион, 11(- оксиандростендион, дегидроэпиандростерон (ДГА) и его сульфат (ДГАС).

До 1968 г. полагали, что основным андрогеном явл. тестостерон, оказывающий непосредственное действие на органы-мишени. Однако в 1968 г. 
Было установлено (Bruchovcky, Wilson, 1968), что в простате крыс тестостерон восстанавливается зависимой от НАДФ(Н ?4-3-оксистероид- 
5(–редуктазой (обычно называемой сокращенно 5(–редуктазой). Продукт этой реакции – дигидротестостерон (ДГТ). Наиболее важные пути превращения андрогенов в коже можно представить след. образом ( слайд ).

Долгие годы ДГТ во многих тканях считали более  активным андрогеном, чем тестостерон (Dorfman, Shiply, 1956; Huggins, Mainzer, 1957; Saunders,

1963), но не  припысывали ему существенного физиологического значения.

Важные работы Anderson и Liao (1968), Bruchovsky Wilson (1968) показали, что специфически связанный с рецепторным белком (или белками)

ДГТ задерживается  в ядрах крысиной простаты. Исходя из общетеоретических соображений полагают, что включения гормонов в эти ядра служит необходимой предпосылкой активации генов и, следовательно, тканевого роста под воздействием андрогенов. Поэтому в простате ДГТ лучше выполняет эту роль, чем тестостерон. Таким образом, действие андрогенов на клеточном уровне осуществляется через след. обязательные стадии:

1. включение  прегормона (т.е. тестостерона или других андрогенов);

2. превращение  в ДГТ;

3. связывание  со специфическими белковыми  рецепторами;

4. перенос в  ядра

Возможны видовые  различия, а в других органах могут  приобретать существенное значение иные 5( –восстановленные метаболиты. Так в простате собак может быть активен 5( андростан-3( ,17( –диол, а 5( андростан-3( ,17( диол может усиливать секреторную активность сальных желез крыс.

Обмен тестостерона до ДГТ отнюдь не явл. единственным важным путем взаимопревращения анрогенов в периферических тканях. Сам тестостерон может синтезироваться в надпочечниках и яичниках in situ из неактивных соединений или менее активных андрогенов. Поэтому предшественники тестостерона можно рассматривать как “прегормоны”, даже если они не имеют собственной андрогенной активности. Такой подход применим и в более широком смысле: например, для проявления действия прогестерона он должен подвергнуться 5( восстановлению до 5( прегнан-3,20-диона, а для полной активации тироксина необходимо его преврвщение в трийодотиронин в органе-мишени. В тоже время некоторые чувствительные к андрогенам ткани могут реагировать на неметаболизированный тестостерон.

Это – ткани  протока первичной почки (вольфова протока и скелетной мускулатуры, включая луковично-губчатую (levator ani) мышцу у большенства видов животных, на которые тестостерон, по-видимому, оказывает непосредственное воздействие.

Имеющиеся клинические  и эксперементальные наблюдения свидетельствуют, что характер включения и обмена андрогенов в простате в основном аналогичен таковому в коже и производных от нее структурах.

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ  ГОРМОНЫ.

Основным местом синтеза женских половых гормонов – эстрогенов (от греч. оistros – страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстрогены обнаружены в 1927 г. В моче беременных женщин, а в 1929г. А.Бутенандт и одновременно А.Дойзи выделили из этого источника эстрон: который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристалическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель – эстрадиол) и прогестины 
(главный представитель – прогестерон). (слайд)

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фолликулах; 2 остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так в первой фазе цикла в основном синтезируются эстрогены, а во второй – преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом – ароматазой; предполагается, что процесс ароматизации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома P-450.