Гистамин и антагонисты Н1-рецепторов

                          Гистамин и антагонисты Н1-рецепторов

     Антагонисты Н1-рецепторов гистамина имеют структурное  сходство с гистамином. Гистамин образуется из аминокислоты гистидина при действии на нее фермента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбоксилазы. В организме гистамин содержится преимущественно в тучных клетках и базофилах. Он находится в связанном состоянии с гепарином и протеогликановым матриксом цитоплазматических гранул. При активации тучных клеток и базофилов, приводящей к повышению проницаемости цитоплазматической и перигранулярных мембран, происходит вытеснение гистамина из гранул. Локализуются тучные клетки в коже, органах дыхания и желудочно-кишечном тракте.

     В сосудистом русле в несвязанном состоянии циркулирует 0,2-0,4 нг гистамина на 1 мл крови. Уровень гистамина подвержен циркадным ритмам: максимальные величины наблюдаются в ранние утренние часы. Около 3% свободно циркулирующего гистамина выводится из организма в неизмененном виде с мочой (10 - 15 мкг/сут). Остальная часть свободного гистамина метаболизируется имидазолметилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.

     Повышение содержания гистамина в плазме крови  и тканевой жидкости происходит как из-за высвобождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа, так и вследствие других иммунологических и неиммунологических стимулов, приводящих к активации клетки и запуску секреторного процесса.

     Факторы, стимулирующие высвобождение гистамина, оказывают прямое воздействие на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение и, тем самым, освобождение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы называют неселективными, или цитотоксическими, во втором – селективными. Нередко это различие связано с концентрацией (дозой) действующего фактора. При больших концентрациях фактор может быть неселективным, при малых – селективным. Среди физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующая радиация, в частности рентгеновские и УФ-лучи; среди химических — детергенты, сильные щелочи, кислоты, органические растворители. Селективный эффект дают:

• полимерные амины (например, вещество 48/80);
• некоторые антибиотики (например, полимиксин В);
• кровезаменители (например, декстраны);
• пчелиный яд;
• рентгеноконтрастные препараты;
• продукты жизнедеятельности глистов;
• кальциевые ионофоры эндогенно образующихся веществ – катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипин);
• некоторые компоненты комплемента (С4а, С3а, С5а).

     Свойствами  гистаминолибераторов обладают многие пищевые продукты: рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Выделение гистамина может быть весьма значительным. Так, после введения рентгено-контрастных ЛС в легочную артерию происходило увеличение концентрации гистамина в периферической крови с 0,5 нг/мл перед введением до 7-32 нг/мл через 1 мин после введения. Гистамин в концентрации 2,4 нг/мл вызывает покраснение кожи и головную боль.

     Увеличение  содержания гистамина в организме  происходит также при нарушении механизмов его инактивации. Имеется несколько путей инактивации гистамина:

• окисление диаминооксидазой, моноаминооксидазой или подобными ферментами;
• метилирование азота в кольце;
• метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание с белками плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами.

     Мощность  инактивирующих механизмов настолько  велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здорового  взрослого человека до 170-200 мг гистаминхлорида вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, а уровень гистамина в крови при этом практически не повышается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью намного меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли, крапивницы, диареи. Эти симптомы сопровождаются значительным увеличением концентрации гистамина в периферической крови.

     Кроме того, повышение концентрации гистамина  происходит при поступлении его  и других аминов с пищей. Есть продукты, содержащие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина до 1300 мкг, в колбасе «Салями» – до 225 мкг, в других ферментированных продуктах – до 160 мкг, в консервах – 10-350 мкг на 1 г продукта. Шоколад, сыр «Рокфор», консервированная рыба содержат значительные количества тирамина.

     Фармакологическое действие гистамина на организм опосредуется через 4 типа гистаминовых рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических реакций принимают участие 2 типа рецепторов (Н1- и Н2-рецепторы). Локализация Н1-рецепто-ров – гладкие мышцы бронхов, артерий, пищеварительной системы и мочевого пузыря, сердце и головной мозг. Через H1-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, сосудов малого круга кровообращения, повышает сосудистую проницаемость, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи в воздухоносных путях, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов и усиливает образование простаноидов (простагландинов F2a, F2, D2, тромбоксана, простациклина).  Н1-гистаминовые рецепторы конкурентно блокируются АГЛС.

     Локализация Н2-гистаминовых рецепторов – слизистая оболочка желудка, слюнные железы, мускулатура матки, сердце, головной мозг, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, лимфоциты и тромбоциты. Стимуляция Н2-рецепторов гистамина усиливает образование слизи в воздухоносных путях, увеличивает секрецию слюнных и желудочных желез, вызывает расслабление мускулатуры матки и желчного пузыря, повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, тормозит миграцию эозинофилов. Широкий спектр фармакологического действия гистамина определяет клинические проявления, связанные с его высвобождением.

     Со  стороны кожи типичными клиническими проявлениями действия гистамина являются чувство зуда и волдырная реакция. В воздухоносных путях – отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция слизи в носу, бронхоспазм, гиперпродукция слизи бронхиальными железами. В желудочно-кишечном тракте – боли, усиление продукции пепсина, соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно - сосудистой системе – падение АД, нарушение сердечного ритма. Выраженная клиническая симптоматика, возникающая при действии на организм гистамина, позволила рассматривать гистамин как один из важнейших медиаторов аллергии.

     Важная  роль гистамина в патогенезе большинства  аллергических заболеваний обусловливает  широкое использование антагонистов Н1-рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.

     Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых ароматических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гистамином. В клинической практике эти соединения не использовались из-за их высокой токсичности. Первым антигистаминным препаратом, примененным в клинике, был хлоропирамин (супрастин), предложенный и изученный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его производные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.

     АГЛС  принято подразделять на седативные, или I поколения (классические), и неседативные, или II поколения.

Гистамин  и вестибулярная  функция

     Гистамин  является универсальным медиатором центральной и периферической нервной  системы. Гистаминергические нейроны найдены в мозге в заднем гипоталамусе, в пределах туберомаммилярных ядер. Их нейроны имеют проекции во все корковые и подкорковые структуры. В меньших концентрациях гистамин обнаружен в гиппокампе, базальных ганглиях, стволе мозга и коре, ещё меньше его в спинном мозге и мозжечке.

     Гистамин  содержится в нейронах ЦНС, эндотелии  мелких кровеносных сосудов и  в тучных клетках. Синтез гистамина  осуществляется в мозге путем  декарбоксилирования L-гистидина гистидиндекарбоксилазой.

     Гистамин  осуществляет свои эффекты посредством  двух типов постсинаптических рецепторов - H1 и H2 рецепторов. Синтез и выброс гистамина контролируется пресинаптическими ауторецепторами (H3 рецепторы). Все эти рецепторы диффузно распространенны во всех отделах ЦНС. Открытие трех типов рецепторов гистамина и их селективных агонистов и антагонистов привело к развитию представлений о роли гистамина в организме человека.

     После выброса гистамина из пресинаптической мембраны, он инактивируется гистамин-N-метилтрансферазой, которая расщепляет гистамин в метаболит теле-метилгистамин, который, в свою очередь, превращается под действием моноаминоксидазы типа B в уксусный альдегид.

     Было  обнаружено, что гистамин участвует  в контроле функции гипофиза (выброс гормонов, таких как пролактин, вазопрессин и адренокортикотропный гормон), в обмене веществ в мозге, регулировании бодрствования (активизирующий эффект), регулирует пищевое поведение.

     Исследования  также показали, что вестибулярная  система богато иннервирована гистаминергическими нейронами, и что вестибулярная функция и процессы вестибулярной компенсации опосредуются нейротрансмиссией гистамина.

     Известно, что вестибулярные ядра представляют сложный сенсорный центр интеграции информации. В дополнение к периферической информации от лабиринта, они получают много центростремительных волокон от других сенсорных систем (зрение, соматосенсорная система). При этом вестибулярные ядра получают прямые центростремительные волокна от гистаминергических нейронов, расположенных в туберомаммилярном ядре. Исследователи обнаружили, что в вестибулярных ядрах имеются все три типа рецепторов гистамина.

     Экспериментальные данные свидетельствуют, что при  одностороннем повреждении вестибулярной системы происходит увеличение синтеза гистамина и поступления его к вестибулярным ядрам. Подобные эффекты наблюдаются после лечения гистаминергическими препаратами, H3 антагонистами (thioperamide, betahistine). А одностороннее электрическая или тепловая стимуляция вестибулярной системы стимулирует увеличение центрального выброса гистамина. Таким образом, имеются функциональные связи между гистаминергической системой и центральными вестибулярными проводящими путями.

     Сейчас  уже известно, что гистамин – не единственный нейромедиатор, находящийся в вестибулярных ядрах. Помимо него, в нейронах проводящих путей вестибулярного анализатора обнаружены глутамин, ацетилхолин, гаммаминоуксусная кислота, субстанция Р, энкефалины и другие нейропептиды. Таким образом, гистамин может выступать не только в роли нейромедиатора в вестибулярном анализаторе, но и как нейромодулятор.

     Многочисленные  исследования показали, что при какой-либо патологии вестибулярного анализатора (болезнь Меньера, вестибулярный неврит, болезнь движения и т.д.) гистаминергическая система активизируется. Электрофизиологические результаты свидетельствуют о стимуляции гистамином деполяризации центральных вестибулярных нейронов. Агонисты и антагонисты гистамина модулируют спонтанную и/или вызванную активность вестибулярных нейронов и стимулируют постуральные и глазодвигательные изменения, соответственно демонстрируя активацию или ингибирование периферической вестибулярной системы.

     Гистамин  также ответственен за проявления вегетативных реакций при раздражении вестибулярного анализатора, так как обнаружены проекции гистаминергических путей от вестибулярных ядер к нейровегетативным центрам ствола мозга. Именно этим объясняются симптомы тошноты, рвоты, избыточного потоотделения и т.п., сопровождающие многие заболевания вестибулярного анализатора.

     Таким образом, можно предположить, что  препараты, модулирующие гистаминергическую функцию, могут успешно применяться для лечения вестибулярных расстройств.

Гистамин  и антигистаминные  препараты

     Гистаглобулин (Histaglobulinum). Препарат, содержащийся в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида 0,1 мкг (0,0001 мг) гистамина гидрохлорида и 0,006 г (6 мг) гамма-глобулина из крови человека (в пересчете на белок).