Пеллеты (фармацевтические)

Введение

В последнее время в  фармацевтической промышленности производители  лекарственных препаратов занимаются получением микросфер, или пеллет (от англ. pellet — шарик, гранула, окатыш), как конечным или промежуточным видом лекарственной формы для производства готовых лекарственных форм. Микросферы находят все более частое применение в производстве готовых лекарственных препаратов, так как обладают рядом значимых и неоспоримых преимуществ. Пеллеты можно таблетировать с добавлением подходящих вспомогательных веществ, они могут являться содержимым капсул, а также входить в состав суспензий. 
 
Микросферы (пеллеты) являются агломератами мелкодисперсных порошков или гранул, которые, в свою очередь, могут состоять из лекарственных и вспомогательных веществ. Микросферы — это мелкие, сферической или полусферической формы твердые частицы диаметром от 0,5 до 1,5 мм, имеющие хорошую сыпучесть, предназначенные для орального приема. Микросферы могут быть изготовлены различными методами, но наиболее широко используются методы компактирования и нанесения лекарственного вещества на инертные микросферы. 
 
Независимо от способа производства, микросферы должны удовлетворять следующим требованиям: 
 
1) Иметь близкую к сферической форму и гладкую поверхность. Эти условия являются необходимыми для дальнейшего нанесения покрытия оптимальным образом; 
 
2) Размеры частиц не должны сильно варьироваться. Оптимальный размер частиц микросферы для использования в фармацевтических нуждах составляет от 600 до 1000 мкм; 
 
3) Микросферы должны содержать максимально возможное количество активного вещества. 
 
В последние двадцать лет микросферы укрепили свои позиции в фармацевтической промышленности благодаря множеству причин. Пеллеты обладают высокой плотностью и стойкостью к истиранию, хорошо поддаются автоматическому дозированию, их гранулометрический состав лежит в широком диапазоне размеров. С технологической точки зрения, микросферы позволяют сделать процесс создания и производства твердых лекарственных форм более гибким. Они способны свободно течь и компактироваться без каких-либо затруднений, что определяет однородность и воспроизводимость средней массы таблеток и капсул. В связи с тем что микросферы имеют сферическую форму и минимальную удельную поверхность, они идеально подходят для нанесения покрытий. В то же время одна лекарственная форма может содержать в себе микросферы с различными лекарственными веществами. Эта способность позволяет объединять в одном лекарственном препарате два или более активных вещества, химически совместимых или несовместимых, всасывающихся в одном и том же или в различных отделах желудочно-кишечного тракта. В одной и той же лекарственной форме могут содержаться микросферы, имеющие различную скорость высвобождения лекарственного вещества, что позволяет программировать и контролировать высвобождение активного вещества и оказывать терапевтическое действие с большей степенью эффективности. Пеллетизированные препараты могут улучшать безопасность и эффективность активного вещества. Эти многоэлементные лекарственные препараты, обычно представленные в форме суспензий, капсул или дезинтегрирующих таблеток, имеют ряд преимуществ перед одноэлементными дозированными формами. Пеллетизированные формы способны свободно распределяться в желудочно-кишечном тракте в виде отдельных частиц, что максимизирует абсорбцию и снижает пик изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Следовательно, существует возможность минимизировать потенциальные побочные эффекты, не снижая при этом биодоступность лекарственного вещества. В то же время можно избежать высоких локальных концентраций, как в случае одноэлементных лекарственных форм, и, следовательно, раздражений в локальных областях желудочно-кишечного тракта. 
 
Основной причиной широкого использования многоэлементных продуктов является стремительное увеличение популярности оральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственного вещества. Твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением ЛВ чаще всего применяются как для доставки лекарственного вещества в определенную область желудочно-кишечного тракта, так и для поддержания действия активного вещества в течение продолжительного периода времени. В случае микросфер вышеперечисленные цели могут быть достигнуты использованием покрывающих материалов (в основном различных полимеров), обеспечивающих описанные свойства, или созданием микросфер, имеющих матричную структуру.( 1)

 

Основная часть

 

Пеллеты (микросферы) получаются несколькими способами: прямым пеллетированием, пеллетированием обкатыванием, пеллетированием в псевдоожиженном слое, пеллетированием наслаиванием.

Прямое пеллетирование 
Прямое пеллетирование предполагает создание пеллет непосредственно из порошка со связующем веществом или растворителем. Это достаточно быстрый процесс, в котором требуется небольшое количество вспомогательных веществ. В начальной стадии порошок смешивается и увлажняется. Затем добавляется при необходимости растворитель или связующее вещество, которые распыляются на частицы порошка. Слой порошка приводится в круговое движение. Вследствие возникающих при этом соударений и ускорений возникают агломераты, которые окатываются с получением плотных пеллет правильной сферической формы. Частота вращения оказывает прямое влияние на плотность и величину пеллет. Затем происходит высушивание влажных пеллет в псевдоожиженном слое. Преимущество способа прямого пеллетирования состоит в получении круглых пеллет, обладающих хорошей текучестью, дозируемостью, диспергируемостью, компактной структурой, высоким насыпным весом, плотной поверхностью и высокой стойкостью к истиранию. Гранулометрический состав полученных пеллет находится в широком диапазоне размеров.

Данный  технологический вариант может  быть реализован только в роторе, работающем по принципу "снежного кома" без  исходных ядер, т.е. с формированием  ядер во время процесса. Данный вариант, несомненно, более трудоемок, чем  наслаивание сухого порошка, но применим только в тех случаях, если требуются  лишь мелкие ( 200 – 300 мкм), поскольку  при более крупных размерах пеллетов выходит из-под контроля . Кроме того, для обеспечения премлемой производительности может понадобиться значительное количество микрокристаллической целлюлозы, т.е. успех может во многом зависеть от продукта.

Структура этих пеллетов аналогична структуре пеллетов, полученных способом наслаивания порошка.

 

 

Пеллетирование наслаиванием

Пеллетирование наслаиванием бывает двух видов: наслаивать действующее вещество можно в составе суспензии или в составе раствора либо наслаиванием сухого порошка.

Наслаивание суспензий, растворов

 

Наиболее распространенный технологический вариант - это нанесение  слоев из раствора или суспензии. Физически процесс наслаивания  не отличается от процесса нанесения  пленочных покрытий, но наносимые  слои намного толще (прирост веса 60-200 %) и состоят из активного компонента, в то время как пленка образуется инертным материалом. Весьма часто  наслаивание с последующим нанесением пленочного покрытия являются двумя  операциями одного процесса. Для получения  слоев с высокой равномерностью следует прибегнуть к способу  распыления снизу (периодического или  непрерывного действия). В настоящее  время имеются нейтральные исходные сферические пеллеты размерами от 100 дo 1000 мкм. Средний прирост веса за час обработки составляет около 15-20 %, т.к. должно испариться 80 – 85 % жидкости-носителя. В остальном к наслаиванию из суспензий и растворов применимы все положения, касающиеся нанесению покрытий распылением.

 

Наслаивание сухого порошка

 

Для данного технологического варианта обычно используется роторная вставка (или свободно стоящий роторный гранулятор) , поскольку движение обкатывания нейтральных сферических частиц в значительной степени содействует данному процессу по принципу "снежного кома", т.е. речь идет об обкатывании крупной частицы в слегка смоченной массе. Очень часто для этого достаточно распылить на ядра небольшое количество воды, чтобы связать сухой порошок на их поверхности; при этом вода дозируется распылительными соплами на вращающемся основании с помощью эффекта сопла Вентури. Поскольку обычно микронизированные порошки подаются из внешнего загрузочного бункера, необходимо следить за тем, чтобы порошок не образовывал комков на пути из бункера на слой продукта из-за коагуляции, уплотнения или электростатического заряда. При надлежащей параметризации процесса возможны приросты веса до 300 % в час, что делает этот технологический вариант весьма быстродействующим и эффективным. Однако полностью герметичное дозирование порошка пока нереально, что может сделать данный технологический вариант неподходящим для фармацевтической промышленности.

Структура порошкового слоя не может быть таким же компактным, что и слой, полученный из раствора или суспензии, а его поверхность  не может быть такой же гладкой. Перед  нанесением последующей функциональной пленки рекомендуется нанести тонкий нейтральный пленочный слой.

Свойства продукта

• Отсутствие пыления  
• Хорошая сферичность  
• Хорошая текучесть  
• Компактность структуры  
• Низкая гигроскопичность  
• Высокая стойкость к истиранию  
• Узкие пределы распределения частиц по размерам

 

Пеллетирование обкатыванием

Данная технология пеллетирования является одной из старейших известных промышленных технологий. Сначала все ингредиенты перемешиваются, затем добавляется жидкость и замешивается тесто, которое затем пропускается через экструдер с заданными размерами головки. При использовании толстостенного экструдера (ок. 4 mm) и хорошо отрегулированном соотношении жидкости и твердых веществ экструдаты в начале обкатывания разламываются на частицы 1 mm, обеспечивая высокий выход пеллетов равномерных размеров. Однако минимальный размер частиц ограничен примерно до 500 мкм. Несмотря на высокую воспроизводимость, данный процесс все-таки является весьма трудоемким, т.к. он включает в себя несколько технологических операций, таких как сухое смешивание, замес, экструдирование, обкатывание, сушка с использованием различного оборудования с большой общей поверхностью контактирования с продуктом. Равномерный размер частиц позволяет затем осуществлять нанесение столь же равномерного функционального покрытия. Для многих фармацевтических приложений равномерный размер частиц достижим только путем добавления 20-50 % микрокристаллической целлюлозы.

В фармацевтической промышленности обычно используются частицы размером от 500 до 2000 мкм.

 
Пеллетирование обкатыванием — процесс придания сферической формы экструдату после проведения процесса экструзии или влажным гранулам после проведения процесса влажной грануляции. Гранулы сферической формы обеспечивают хорошую стабильную сыпучесть и получаются таблетки с минимальным отклонением по массе. Например, при исследовании гранулятов кальция фосфата двухосновного, магния гидроксида и сульфадимезина, приготовленных методом влажного гранулирования с последующей обкаткой, оказалось, что их сыпучесть повысилась на 40—100 %. 
Обкатывание влажных гранул или экструдата производится на оборудовании, называемом сферонизаторами. 
Сферонизатор, принцип действия которого заключается в следующем: на первой стадии происходит компактирование материала. С помощью роторно-передаточного гранулятора образуются гранулы, которые на второй стадии обкатываются в сферонизаторе до сферической формы и удаляются из аппарата. 
Пластина вращается, при этом плотно прилегает к стенкам аппарата. Таким образом, образуются пеллеты хорошей сферической формы и достигается хорошее распределение частиц по размерам. Гранулят или экструдат обкатывается до сферической формы под действием центробежных сил и сил трения. Такая конструкция сферонизатора решает проблему разрушения краев материала и появления нежелательных мелких частиц. Оптимизация процесса достигается путем выбора времени цикла вращения, скорости вращения пластины, загрузки продукта и регулирования потока воздуха по периферии вращающейся пластины. 
В сферонизаторе фирмы Glatt продукты влажного гранулирования или предварительно сформированные экструдаты подаются на вращающийся диск для пеллетирования. 
За счет вращения диска, потока поступающего продукта и струи подающегося через щель в боковой стенке воздуха создается упорядоченное движение продукта по спиральной траектории у стенки емкости. Благодаря интенсивному перекатыванию поверхность частиц сглаживается, образуя пеллеты. Образующиеся при этом частицы пыли снова захватываются полученными пеллетами непосредственно в ходе технологического процесса. 
Для повышения пропускной способности оборудования при работе в периодическом режиме несколько сферонизаторов объединяются в каскад. Каскадный принцип используется также для получения пеллет со слоистой структурой. При этом структура пеллет определяется процессом грануляции, проходящим ранее по технологической цепочке. 
Самыми часто встречающимися комбинациями являются сочетание влажного гранулятора-смесителя со сферонизатором, а также экструдера соферонизатором.

Свойства продукта

• Отсутствие пыления 
• Хорошая сферичность 
• Хорошая текучесть 
• Компактность структуры 
• Низкая гигроскопичность 
• Большой насыпной вес 
• Высокая стойкость к истиранию  
• Узкие пределы распределения частиц по размерам 
• Гладкая поверхность

 

Пеллетирование в псевдоожиженном слое

Грануляты, полученные путем гранулирования распылением в установке с псевдоожиженным слоем периодического или непрерывного действия с воздушной сепарацией на выходе, также классифицируются как пеллеты, если для пользователя приемлемы меньшая сферичность и больший разброс гранулометрического состава, что, возможно, отвечает требованиям многих нефармацевтических приложений.

 
Пеллеты можно получать при помощи роторной вставки в псевдоожиженном слое. 
Порошок смешивается и увлажняется, подача растворителя или связующего вещества производится по касательной. Слой порошка приводится в круговое движение при помощи роторной вставки. Технологический воздух, который подается через регулируемый зазор по краям роторной вставки, приводит слой порошка в движение по спирали. Образуются агломераты, которые вследствие вращения роторной вставки окатываются в плотные пеллеты правильной сферической формы. Число оборотов ротора оказывает прямое влияние на плотность и размер пеллет. 
Высушивание влажных пеллет происходит или непосредственно в роторе во время фазы сушки при повышенной температуре подаваемого воздуха, или в установке для сушки с псевдоожиженным слоем. Пеллеты изготавливаются прямым путем и очень быстро из порошка с добавлением связующего вещества или растворителя. Полученные гранулы или пеллеты обладают высокой плотностью (сравнимой с плотностью гранул, получаемых в вертикальных грануляторах). При необходимости при нанесении покрытий получают оболочки с высоким содержанием твердого вещества. (2)

 

Свойства продукта

• Отсутствие пыления  
• Круглая форма  
• Хорошая текучесть  
• Низкая гигроскопичность  
• Компактность структуры  
• Большой насыпной вес  
• Высокая стойкость к истиранию  
• Плотная поверхность

 

Технические приёмы применяемые к производству пеллет

Сушка

 

Сушка в псевдоожиженном слое является оптимальным методом благодаря эффективному тепломассообмену. Первоначально сушка в псевдоожиженном слое использовалась для замены трудоемкой и занимающей много времени сушки в лотковых сушилках, что позволило ускорить процесс примерно в двадцать раз. Сушка в лотковых сушилках не позволяла добиваться равномерной остаточной влажности гранул, поскольку этот способ представлял собой непрогнозируемое сочетание сушки проводимостью, конвекцией и излучением. При сушке в псевдоожиженном слое все частицы постоянно находятся в суспендированном и перемешиваемом состоянии, так что происходит только эффективная конвекционная сушка. Однако температуру приточного воздуха следует выбирать таким образом, чтобы сушка происходила в состоянии термодинамического равновесия, т.е. горячий воздух испаряет с поверхности гранул лишь столько влаги, сколько может одновременно транспортироваться на поверхность по капиллярам гранул. Превышение температуры приточного воздуха приводит к быстрому закрытию капилляров на поверхности гранул. С этого момента конвекционная сушка сменяется диффузионной с существенно большей продолжительностью процесса.