Автор работы: Пользователь скрыл имя, 16 Марта 2012 в 01:18, доклад
Обычно антисекреторные препараты применяются при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защитными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки.
Обычно антисекреторные препараты применяются при дисбалансе между эрозивным действием хлористоводородной кислоты и пепсина и защитными механизмами гастродуоденальной слизистой оболочки.
Регуляция секреции соляной кислоты:
Гастрин, выделяемый G-клетками антрального отдела желудка в ответ на поступление пищи, стимулирует высвобождение гистамина из энтерохромаффинных (ECL) клеток, связываясь с рецепторами холецистокинина (CCK-2R). Такой же механизм существует и в париетальных клетках.
Гистамин связывается с Н2-рецепторами париетальных клеток, что стимулирует высвобождение ионов водорода из этих клеток через апикальную мембрану в обмен на ионы калия.
Холинергическое (вагусное) влияние влияние и растяжение желудка также стимулирует секрецию соляной кислоты(ацетилхолин взаимодействует с М-холинорецепторами); соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и гастроинтестинальный полипептид (GIP) ингибируют её секрецию.
Классификация:
Гастроцепин - блокатор м1-холинорецепторов, синтетический третичный амин. Оказывает преимущественно периферическое антихолинергическое действие. Понижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Уменьшает пептическую активность желудочного сока. Незначительно снижает тонус гладкой мускулатуры желудка. Секреция пепсина, стимулированная инсулином, снижается на 49%, гистамином - на 34%, гастрином - на 24%. Угнетает выделение гидрокарбоната из эпителия в полость желудка у больных с эрозивным поражением антрального отдела и усиливает защиту слизистой оболочки желудка; увеличивает кровоток в подслизистом слое желудка и кишечника, улучшает микроциркуляцию. Не оказывает влияния на ЦНС, практически не изменяет ЧСС. В терапевтических дозах другие антихолинергические эффекты пирензепина выражены слабо.
После приема внутрь пирензепин плохо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 20-30%, при одновременном приеме с пищей - 10-20%. Связывание с белками плазмы - 10-12%. Плохо проникает через ГЭБ. Очень небольшое количество пирензепина подвергается метаболизму.
Мизопростол – является синтетическим аналогом простагландина Е1. Он связывается с Pg-рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывает антисекреторное и гастропротективное действие. ЛС снижает базальную (в том числе ночную) и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию желудочного сока и его кислотность, базальную секрецию пепсина и повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и ДПК. Цитопротекторный эффект ЛС связан со способностью мизопростола стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и усиливать пролиферацию эпителия в ответ на повреждение.
Мизопростол показан для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК, связанных с приемом НПВС.
Как известно, НПВС ингибирует ЦОГ, имеющий 2 изомера – ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Снижение активности ЦОГ 2 и подавление образования простагландинов в очаге воспаления собственно и определяет противовоспалительное действие НПВС. Угнетение ЦОГ 1 приводит к торможению синтеза простагландинов в слизистой желудка и почках, что проявляется образованием язв в желудке и ДПК, а также снижением диуреза. Т.о. ↓ синтеза простагландинов является основной причиной гастропатии, обусловленной приемом НПВС . Поэтому назначение экзогенных простагландинов при язвах, связанных с приемом НПВС, этиологически обосновано, ведь ПГ в норме выполняют следующие физиологические функции:
При пероральном применении быстро и полностью абсорбируется (пища задерживает абсорбцию). Связывание с белками плазмы составляет 85%. В стенках ЖКТ и печени метаболизируется до фармакологически активной мизопростоловой кислоты. Не кумулирует при многократном приеме. Принимают внутрь. Разовая доза - 200-400 мкг, при повышенной чувствительности и почечной недостаточности - 100 мкг.
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Следует иметь в виду, что мизопростол повышает тонус матки и может спровоцировать выкидыш.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – класс антисекреторных ЛС, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальной клетки.
Механизм действия: гистамин, стимулирующий желудочную секрецию, связываясь с Н2-рецепторами париетальных клеток через G-белки, активизирует аденилатциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный цАМФ. Затем происходит активизация протеинкиназ. Непосредственному секреторному ответу предшествует перемещение молекул протонной помпы из цитоплазмы на апикальную мембрану обкладочной клетки. Механизм действия основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н2-гистаминовых рецепторов париетальной (обкладочной) клетки. Антагонисты Н2-рецепторов «распознают» рецептор, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессенджеров.
Важное качество препаратов данной группы – подавление как базальной, так и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином и при приеме пищи). Также важно отметить ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию. Продолжительность антисекреторного эффекта этих ЛС составляет 4-8 часов.
При приеме внутрь обладают достаточно высокой биодоступностью, величина которой максимальна у низатидина и роксатидина. Для препаратов данной группы характерен почечно-печеночный клиренс. Проникают через ГЭБ.
Для препаратов данной группы характерен «синдром рикошета»: увеличенное новообразование гастриновых рецепторов в ответ на увеличение рН желудочного сока => избыточная секреция соляной кислоты и нивелирование антисекреторных эффектов.
Циметидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов I поколения. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина. Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты, путем увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени (индуктор микросомального окисления). При крапивнице блокирует гистаминовые H2-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон).
Имеет большое количество побочных эффектов, основными из которых являются: диарея, снижение всасывания витамина В12 , метеоризм, сонливость, утомляемость, миалгия, аритмии, гинекомастия у мужчин, отеки, импотенция и др.
Ранитидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов II поколения; как антисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжительно (10—12 ч), поэтому принимается 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальных ферментов печени.
Фамотидин - блокатор гистаминовых Н2-рецепторов III поколения. При обострении язвенной болезни может назначаться 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносится, реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.
Низатидин и Роксатидин являются средствами, практически лишенными побочных эффектов. Кроме того, они стимулируют выработку защитной слизи, нормализуют моторную функцию ЖКТ. Однако они недостаточно широко распространены в России (Роксатидин вообще является ЛС, не зарегистрированным в РФ).
Ингибиторы протонной помпы – класс антисекреторных лекарственных препаратов, производных бензимидазола, образующих ковалентные связи с молекулой (Н+,К+)-АТФазы париетальной клетки, что приводит к прекращению переноса ионов водорода в просвет желез желудка.
Действие протонной помпы: секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса - (Н+,К+)-АТФазы. Активизированные молекулы (Н+,К+)-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и, используя энергию АТФ, переносит ионы водорода из клетки в просвет железы, где они обмениваются на ионы калия из внеклеточного пространства. Благодаря градиенту концентраций ионов калия из цитозоля париетальной клетки выходят ионы хлора и в просвете секреторного канальца появляется соляная кислота. В результате создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рн 7,4) и просветом секреторного канальца (рН ~1,0).
ИПП являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости от молекулы-мишени – протонной помпы, где происходит их протонирование и превращение в активную форму – тетрациклический сульфенамид. Он образует прочные ковалентные связи с определенными участками (Н+,К+)-АТФазы, блокирует конформационные переходы фермента и «выключает» его из работы. Угнетение (Н+,К+)-АТФазы ИПП необратимо. Для того, чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП.
Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Поскольку синтез (Н+,К+)-АТФазы происходит достаточно медленно (половина молекул обновляется за 30-48 часов), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, т.к. в этом случае ингибируются не все молекулы (Н+,К+)-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется ,когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата.
ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекреторного эффекта блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. В сравнительном исследовании на 7-е сутки лечения базальная и стимулированная продукция кислоты уменьшилась на 98% и 80% соответственно при применении омепразола (30 мг/сут) и на 50% и 25% соответственно при использовании ранитидина (150 мг/сут).
ИПП нарушают работу (Н+,К+)-АТФазы и у Helicobacter pylori, чем обусловлен их бактерицидный эффект, однако монотерапия ингибитором протонной помпы при заболеваниях, ассоциированных с H.pylori, не может быть адекватной. Всегда необходимо проведение совместной терапии инфекции H.pylori ингибитором протонной помпы и антибактериальными препаратами.
Необходимо учитывать, что ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (спирамицин, кларитромицин) в слизистой желудка. Поэтому контроль за применяемыми дозировками этих препаратов должен быть особенно тщательным. Большинство антибиотиков, используемых для борьбы с Helicobacter pylori, действует на делящиеся бактерии. ИПП увеличивают в фундальном эпителии желудка число вегетативных форм бактерий, что делает их уязвимыми для антибиотиков. ИПП создают условия для реализации эффекта всех компонентов антихеликобактерной терапии, что делает их применение исключительно важным.
ИПП стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении Н. pylori. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+, К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке.
Информация о работе Средства, снижающие кислотность желудочного сока