Система цитокинов

Интерлейкин 13 ( IL -13)  

IL -13 является белком, который продуцируется преимущественно в негликозилированной форме (10 kDa ) активированными Т-лимфоцитами и мастоцитами. Функции IL -13 подобны биологической активности IL -4. Он является мощным модулятором активности моноцитов и В-клеток, но, в отличие от IL -4 и IL -13, не имеет прямого биологического влияния на Т-клетки. IL -13 оказывает ингибирующий эффект на продукцию других цитокинов, стимулирующих начало воспалительного процесса при сепсисе или ревматоидном артрите, причем в отличие от IL -4 его концентрация не снижается. IL -13 совместно с IL -4 и IL -10 принимает участие в иммунных реакциях Th2 типа. У В-клетках он стимулирует секрецию IgG 4 и и Ig Е.  

Интерлейкин 15 ( IL -15)  

IL -15 продуцируется  макрофагами, моноцитами, эпителиальными, гладкомышечными клетками. Рецептор для IL -15 имеет общие b - и g -цепи с рецептором для IL -2. По своему действию он близок IL -2: активирует макрофаги, повышает синтез ими TNF - a , потенцируя действие последнего. IL -15 участвует в активации Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в клетки-эффекторы, синтез цитокинов, иммуноглобулинов, защищает гепатоциты от апоптоза. Антагонистами IL -15 могут служить его мутантные формы, связывающиеся с соответствующими рецепторами. Содержание IL -15 увеличивается при воспалительных заболеваниях желудка, тонкой и толстой кишки.  

Интерлейкин 16 ( IL -16)  

IL -16 – гомотетрамер, содержащий полипептидные цепи  с молекулярной массой 14-17 kDa . IL -16 продуцируется Т-лимфоцитами, главным образом, CD 8 + -клетками. Рецептор для IL -16 относится к семейству CD 4, поэтому IL -16 способен взаимодействовать с СD4. СD4 + - клетки являются его основными мишенями. IL -16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) их пролиферацию. В то же время интерлейкин усиливает экспрессию СD25 и синтез цитокинов. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают уровень IL -16.  

Интерлейкин 17 ( IL -17)  

IL -17 синтезируется  в основном Т-хелперами. Клетки-мишени  – эпителиальные, эндотелиальные  клетки, фибробласты. По своим  функциональным свойствам близок  противовоспалительным IL -4, 10, регулирует выделение клетками-продуцентами IL -6, 8, G - CSF , стимулирует фибробласты. IL -17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL -17.  

Интерлейкин 18 ( IL -18)  

IL -18 – негликозилированный  полипептид, у которого нет классической  сигнальной последовательности. IL -18 синтезируется в виде неактивного  пропептида с массой 24 кДа. После  протеолитического расщепления  под воздействием ICE (интерлейкин-1 b преобразующего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с молекулярой массой 18 к D а. IL -18, также известный как IFNγ -индуцирующий фактор ( IGIF ), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор синтеза IFNγ Т и NK клетками. Независимо от IL -12, IL -18, влияя на секрецию IFNγ , быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL -18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенными или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL -18 может вести к усилению цикла IFNγ / IL -18: вслед за первой волной образования IFNγ лимфоцитами, индуцированного IL -18, вновь синтезированный IFNγ , в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE -активности. Увеличение ICE -активности, в частности, приводит к образованию IL -18. IL -18 не только стимулирует синтез IFNγ , но и модулирует его функциональную активность. Показано, что экспрессия Fas -лиганда CD 4 + - Th 1 и NK -клетками также происходит под влиянием IL -18. С другой стороны, показано, что IFNγ участвует в активации экспрессии самого Fas . Таким образом, можно сделать вывод, что IL -18 самостоятельно ( FasL ) или посредством IFNγ ( Fas ) стимулирует инициализацию процессов апоптоза.  

Колониестимулирующие  факторы ( CSF )  

Цитокины, стимулирующие  гемопоэз. Их три: G - CSF (гранулоцитарный), GM - CSF (гранулоцитарно-макрофагальный), M - CSF (моноцитарно-макрофагальный). Полипептиды с молекулярной массой 20-40 kDa . GM - CSF , M - CSF , G - CSF продуцируются мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, соответственно. GM - CSF индуцирует рост и дифференциацию незрелых костно-мозговых клеток в разные типы клеток миелоидного ряда, при этом ускоряет процесс созревания предшественников гранулоцитов и мононуклеарных макрофагов. Высокий уровень GM - CSF , секретируемого опухолевыми клетками, обуславливает нейтрофилию у больных со злокачественным процессом. M - CSF вызывает дифференциацию гемопоэтических клеток-предшественников в мононуклеарныефагоциты, G - CSF - в нейтрофилы. CSF относятся к провоспалительным цитокинам, их уровни в плазме увеличиваются при воспалении различной этиологии.  

Фактор  некроза опухолей ( TNF )  

В группу факторов некроза опухолей включают TNF a  и TNF b  (лимфотоксин). TNF a и TNF b представляют собой полипептиды с молекулярной массой около 17 kDa . TNF a является продуктом  моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК-клеток, клеток нейроглии, в особых случаях – активированных Т-лимфоцитов. Последние являются основными продуцентами TNF b . TNF b образуется при действии на Т-клетки антигенов и митогенов значительно позже, чем TNF a (2-е-3-и сутки после активации). Противоопухолевое действие, связанное с геморрагическим некрозом и давшее ему название, однако не ограничивает спектр действий данного фактора. Существует три основных направления действия TNF :

цитотоксическое, направленное на клетки опухоли либо клетки, пораженные вирусами;

иммуномодулирующее  и противовоспалительное, вызываемое активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов  и эндотелиальных клеток;

влияние на метаболизм, способный привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза, т.е. кахексии, наблюдаемой при некоторых паразитарных инфекциях.  

В результате высвобождения TNF повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов, возникает  внутрисосудистый тромбоз. Концентрация циркулирующего TNF a обычно очень низка (<5пг/мл), однако она резко возрастает (максимум за 90 минут) после введения липополисахаридов и возвращается к норме в течение 4-х часов. Высокие уровни TNF a (>300пг/мл) обнаруживают во время септического шока. Сохранение высоких уровней указывает на возможность возникновения нежелательных последствий. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных лиц в начальный период заболевания значительно увеличиваются концентрации TNF a и IFN g . Повышенный уровень TNF a при СПИДе индуцирует репликацию вируса в инфицированных клетках по аутокринному или паракринному пути. Кроме того, TNF , осуществляя киллинг клеток, пораженных вирусом, вызывает вирусемию и заражение новых лимфоцитов. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц приводят к дополнительной продукции TNF a и IL -1, и это тоже вызывает увеличение количества клеток, содержащих вирус иммунодефицита.  

Растворимый рецептор к фактору  некроза опухолей I  ( sTNF - RI )  

TNF проявляет  свою биологическую активность  при связывании со специфическими высокоаффинными мембранными рецепторами. TNF - RI , известный также как CD 120 a , является белком с молекулярным весом 55-60 к Da (р55). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм. sTNF - RI стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина. Он принимает участие в апоптозе и образовании герминативного центра, а также обладает антивирусной активностью. Уровень sTNF - RI повышен в сыворотке пациентов с онкологическими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью и в бронхо-альвеолярном лаваже пациентов, страдающих ARDS (респираторный дистресс-синдром у взрослых). Уровень sTNF – RI также коррелирует со степенью тяжести паразитемии и малярии у человека.  

Растворимый рецептор к фактору  некроза опухолей II  ( sTNF - RII )  

TNF - RII (известный  также как CD 120 b ) является белком  с молекулярным весом 75-80 kDa (р75). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. При активации клеток происходит протеолиз мембранных рецепторов, в результате чего образуются растворимые формы. sTNF - RII стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина в сыворотке крови. Определение sTNF - RII позволяет оценить состояние ИС.  

Интерфероны ( IFN )  

Эти белки обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В зависимости от происхождения  и, соответственно, строения молекулы интерфероны человека делятся на 3 основных типа: IFN a , продуцентами которого преимущественно являются макрофаги и В-клетки; IFN b , продуцируемый фибробластами, и IFN g , который синтезируют главным образом активированные Т-хелперы, относящиеся к субпопуляции Th 1. Т-клетки продуцируют IFN g в результате стимуляции Т-клеточными митогенами, антителами против CD 3, специфическими вирусными антигенами.  

IFN g  является  плейотропным цитокином, эффекты  которого можно суммировать следующим  образом: 

• обладает большим спектром противовирусного, противопаразитарного и противоопухолевого действия;
• имеет многочисленные иммуномодуляторные эффекты, включая стимуляцию экспрессии антигенов тканевой совместимости классов I и II ;
• оказывает необратимое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, тогда как его цитостатическое влияние на нормальные клетки обратимо;
• усиливает цитотоксические реакции, опосредованные Т-лимфоцитами и NK -клетками;
• одновременно селективно повышает резистентность нормальных клеток к цитопатическим эффектам NK - клеток.

Снижение продукции IFN g установлено при синдроме Сезари, остром лимфолейкозе, неходжкинских  лимфомах, хроническом лимфолейкозе. У ВИЧ–инфицированных лиц в большей  степени нарушена функция Th1 (продуцирующих IL -2 и IFN g и, следовательно, снижена функциональная активность NK -клеток), чем Th2 (продуцирующих IL -4 и IL -5, усиливающих антителообразование). Было показано, что у больных СПИДом в начальный период заболевания значительно увеличивается концентрация IFN g . IFN g повышается в плазме при тяжелой цитомегаловирусной инфекции. IFN g и IFN b повышаются в плазме при болезнях центральной нервной системы, рассеянном склерозе.  

IFN a  существует, как минимум, в 20 вариантах  с молекулярным весом от 19 до 26 kDa . IFN a обладает выраженной антивирусной, антипаразитарной и антипролиферативной активностью. IFN a продуцируется макрофагами, моноцитами, лимфобластами и фибробластами, а также различными типами вирус-активированных клеток. Он используется при лечении карциномы почки и саркомы Капоши. IFN a повышается в плазме при аутоиммунных заболеваниях, при СПИДе, миастении.  

Секретируемый лейкоцитарный ингибитор  протеиназы ( SLPI )  

SLPI является  противовоспалительным цитокином  с молекулярным весом 12 к D а.  Он ингибирует эластазу и препятствует высвобождению гистамина из тучных клеток. Кроме того, он играет определенную роль при возникновении ряда легочных и кожных заболеваний.  

Растворимая форма sCD 14  

CD 14 – поверхностный  мембранный гликопротеид. Экспрессируется  в основном моноцитами и макрофагами, а также клетками Лангерганса и дендритными клетками. CD 14 определяется более чем у 95% моноцитов периферической крови и костного мозга. Сильная экспрессия CD 14 наблюдается при острых миелобластных лейкозах. При острых и хронических лимфобластных лейкозах экспрессии этого антигена не наблюдается.  

Растворимая форма С D 23 ( sCD 23)  

Важное место  в контроле секреции IgE уделяют растворимой  форме молекулы С D 23. Находясь на поверхности  клеток, она выполняет роль низкоаффинного рецептора. Этот С-лектиновый рецептор присутствует на поверхности 30% В-лимфоцитов и на 1% Т-клеток и моноцитов (у больных с аллергией этот процент существенно повышается). Под влиянием IL -4 CD 23 начинает продуцироваться В-клетками и моноцитами в растворимой форме. sCD 23 взаимодействует с рецепторным комплексом В-клеток, содержащим CD 19, 21. При этом запускается сигнал к переключению изотипов иммуноглобулинов на С ε , к усилению пролиферации IgE + -В-клеток и секреции ими IgE . Он также стимулирует широкий спектр биологических эффектов в других типах клеток. Высокие уровни sCD 23 в сыворотке крови обнаружены при В-хроническом лимфолейкозе, после пересадки костного мозга и при гипер- IgE синдроме. Очень высокие уровни sCD 23 в синовиальной жидкости наблюдаются при ревматоидном артрите.  

Эластаза  полиморфнонуклеарных гранулоцитов (PMN-эластаза)  

Организм реагирует  воспалительной реакцией в ответ  на инвазию патогенов (микроорганизмов  и вирусов) или повреждение ткани (в результате травмы или хирургического вмешательства). Полиморфноядерные гранулоциты ( PMNG ) играют важную роль как клетки первичной защиты при воспалительных реакциях. Различные циркулирующие медиаторы (цитокины, лейкотриены, факторы комплемента, бактериальные эндотоксины, факторы свертывания и фибринолиза) привлекают PMNG и стимулируют их фагоцитарную функцию. PMNG используют протеиназы для разрушения патогенов. Одна из этих протеиназ - эластаза PMNG , которая локализуется в азурофильных гранулах PMNG . В процессе фагоцитоза чужеродных веществ эти ферменты также частично секретируются в окружающее пространство. Активность эластазы PMNG регулируется с помощью α 1-протеиназного ингибитора ( α 1- PI ). Чрезмерное высвобождение PMN эластазы, однако, может превысить ингибирующие возможности α 1- PI . Таким образом, ферментативная активность эластазы PMNG , вместе с одновременно образующимися оксидантами ( O 2 -радикалы, H 2 O 2 , О-радикалы), может быть причиной локального повреждения ткани. α 1- PI , благодаря поступлению из кровяного русла и лимфатической системы, впоследствии формирует комплексы с эластазой. Концентрация комплекса эластаза PMNG / α 1- PI коррелирует с уровнем PMN -эластазы и может использоваться как инструмент измерения активности гранулоцитов при воспалительной реакции. Прежде всего, определение уровня эластазы PMNG проводят при контроле травмы, шока и сепсиса. Другие приложения - гемодиализ, инфекции в гинекологии, заболевания суставов, болезни кишечного тракта, панкреатит, муковисцидоз. PMN -эластаза является маркером хронического простатита. Уровень PMN -эластазы повышен у мужчин при бесплодии и его определение может быть полезно при контроле лечения и уточнении диагноза воспалительных процессов в андрологии.