Система цитокинов

Предшественник  интерлейкина 1 b  (пре- IL -1 b )  

IL -1 синтезируется  в форме предшественников макрофагами,  эндотелиальными и мезенхимальными  клетками, В-лимфоцитами, а также  клетками других тканей. IL -1 b приобретает способность связываться с рецептором для IL -1 только после ферментативного расщепления, в результате которого образуется конечный продукт с молекулярной массой 17,5 kDa . Этот процесс катализируется определенным ферментом - IL -1 b -конвертирующим энзимом, совсем недавно переименованным в Каспазу-1. Было показано, что в эндотелиальных клетках и клетках артерий стимуляция с помощью лиганда CD 40 ведет к процессингу предшественника IL -1 β и высвобождению биологически активного IL -1 β , тем самым, указывая как на механизм ICE -активации в воспалительном процессе при атерогенезе и других патологических состояниях, так и на новый механизм активации IL -1 β в клетках сосудов.  

Рецептор  интерлейкина 2 ( IL -1 R I I )  

Рецепторы IL -1 I типа ( IL -1 R 1) экспрессируется на многих клетках: Т-лимфоцитах, тимоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах и др. Тип II рецепторов ( IL -1 R I I ) характерен для В-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Эти два рецептора имеют различные характеристики связывания с IL -1 α и IL -1 β . Обычно IL -1 α лучше связывается с RI , а IL -1 β – лучше с RII . В сыворотке были выявлены растворимые формы обоих рецепторов. Кроме того, был обнаружен дополнительный белок-рецептор ( IL -1 R - AcP ). Этот дополнительный белок образует комплексы с IL -1 RI , после чего он связывается либо с IL -1 α , либо с IL -1 β и увеличивает аффинность этого рецептора к IL -1. Число рецепторов на клетках невелико и составляет, как правило, несколько десятков или сотен. Оба типа рецепторов представляют собой трансмембранные гликопротеины с Ig -подобной структурой внеклеточного участка молекулы. Между ними имеется 28% гомологии.  

Антагонист  рецептора IL -1 ( IL -1 Ra )  

IL -1 Ra является  мономерным гликозилированным белком  с молекулярной массой 25 kDa , который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с рецепторами IL -1 a с той же аффинностью, что IL -1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. Таким образом, IL -1 Ra выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL -1. Недавно проведенные исследования показали, что in vivo баланс между IL -1 и IL -1 Ra играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL -1 Ra наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL -1 Ra коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL -1 Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Другие исследования показали значимость IL -1 Ra как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL -1 Ra присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в третьем триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. В настоящее время проводятся клинические испытания фармакологических препаратов на основе рекомбинантного IL -1 Ra .  

Интерлейкин 2 ( IL -2)  

Этот цитокин  с молекулярной массой 15 kDa играет исключительно  важную роль в реализации механизмов иммунного ответа. Продуцентами IL -2 являются Th 1-клетки. Помимо участия IL -2 в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, этот лимфокин принимает непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, IL -2 повышает литическую активность NK -клеток, а также индуцирует клетки системы ЛАК (лимфокинактивированные киллеры). Кроме того, IL -2 усиливает секрецию IFN g Т-лимфоцитами. Определение IL -2 является наилучшим показателем активации Т-клеток в in vitro  тестах. Установлено, что IL -2 и IFN g формируют эффекторные иммунологические механизмы, направленные на предотвращение пролиферации неотрансформированных клеток. У больных острым вирусным гепатитом в репликативный период регистрируется высокая спонтанная продукция IL -2.  

Растворимый рецептор IL -2 ( sIL -2 R )  

IL -2 связывается с высокоаффиным рецептором IL -2 R , который состоит из трех субьединиц, включая IL -2R a (р55) и IL -2R b (р70). C убъединица IL -2 R b является постоянным компонентом мембран лимфоцитов, а субъединица IL -2 R a образуется при связывании IL -2. Эта субъединица соответствует низкоаффинному рецептору IL -2, и увеличение ее количества указывает на активацию клеток. После активации часть субъединицы высвобождается из мембраны, превращаясь в растворимый рецептор IL -2 ( sIL -2 R ), циркулирующий маркёр клеточной активации. Определение уровня sIL -2 R позволяет детектировать и контролировать активацию Т-клеток после трансплантации органов (пересадки почек и др.). Измерение концентрации sIL -2 R в сыворотке крови может быть использовано для постановки точного диагноза. Увеличение уровня растворимого рецептора IL -2 - диагностический признак гиперпролиферации лимфоцитов (лейкозы, аутоиммунные заболевания).  

Интерлейкин 3 ( IL -3)  

Этот белок  относится к семейству гемопоэтических  ростовых факторов (молекулярная масса 15,0 – 28,0 kDa ). Клетками – продуцентами IL -3 являются Th1 и Th2, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, кератиноциты). Активация гена IL -3 наблюдается через 4 часа после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция IL -3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами. IL -3 вместе с эритропоэтином поддерживает рост и дифференцировку клеток эритроидного ростка. В то же время IL -3 способен регулировать раннюю стадию дифференцировки В-лимфоцитов, поддерживает рост пре-В-клеток, а также усиливает секрецию IgG . IL -3, IL -4 и GM - CSF являются ростовыми факторами для тучных клеток. IL -3 усиливает продукцию гистамина клетками гемопоэтической системы, но не влияет на активность гистамина в культуре клеток периферической крови взрослых доноров. IL -3 и GM - CSF вызывают формирование гранул эозинофилов.  

Интерлейкин 4 ( IL -4)  

Этот лимфокин (молекулярная масса 15-20 kDa ) продуцируется  Т-клетками ( Th 2) и является фактором дифференцировки для Т- и В-лимфоцитов. Наиболее сильный эффект IL -4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах, такие как иммунный ответ и воспалительные реакции. IL -4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных IL -1 b , 6, 8,12, TNF - a , образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Кроме того, IL -4 служит кофактором пролиферации покоящихся В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG 4 . Известна способность IL -4 генерировать активность лимфокин-активированных клеток (ЛАК) и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции IL -4 является ключевой в развитии аллергопатологии. Показано, что мононуклеары периферической крови больных атопическими заболеваниями имеют усиленный ответ на рекомбинантный IL -4 по сравнению с ответом мононуклеаров здоровых доноров. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию IL -4 приводит к усилению IgE -стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать IL -4, IL -5, IL -6. При синдроме Сезари увеличено содержание IL -4. Уровень IL -4 также заметно повышается у больных хроническим вирусным гепатитом С. В периоды обострения его количество увеличивается почти в 3 раза по сравнению с нормой, а во время ремиссии уровень IL -4 снижается, особенно на фоне проводимого лечения рекомбинантным IL -2.  

Растворимый рецептор IL -4 ( sIL -4 R )  

Высокоаффинный  рецептор IL -4 представляет собой комплекс, состоящий, по крайней мере, из двух субъединиц: a -субъединицы, связывающей IL -4 с высоким сродством и g -субъединицы, вносящей дополнительный вклад в связывание. a -Цепь IL -4 R входит в семейство цитокиновых рецепторов. Растворимая форма IL -4 R образуется в результате альтернативного сплайсинга. IL -4 R экспрессируется в незначительном количестве на пре-В клетках, неактивированных зрелых Т- и В-лимфоцитах. Активация клеток приводит к росту числа IL -4 R .  

Интерлейкин 5 ( IL -5)  

Этот димерный белок с молекулярной массой 50-60 kDa продуцируется Т-клетками ( Th 2). IL -5 усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов, а также экспрессию на них рецептора для IL -2 и синтез IgA . В нестимулированных В-клетках IL -5 индуцирует секрецию IgM и IgG . IL -5 является хемоаттрактантом для эозинофилов, вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях, играет роль в патогенезе аллергического воспаления, атопии. Противоопухолевая активность IL -5 связана со способностью участвовать в апоптозе.  

Интерлейкин 6 ( IL -6)  

Этот мономер  с молекулярной массой 19-34 kDa является фактором дифференцировки В-клеток, способствуя созреванию В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. IL -6 индуцирует синтез белков острой фазы, в связи с чем (также как и IL -1 и TNF ) может быть отнесен к цитокинам воспаления. Показано, что IL -6 вызывает значительное повышение уровня мРНК с- sis гена ( b -цепь РФТ) в культивируемых эндотелиальных клетках человека, что может опосредовать воспалительные сосудистые эффекты. Повышение уровня IL -6 наблюдается при многих патологических состояниях, в том числе при аутоиммунных заболеваниях, сердечной микседеме, ревматоидном артрите, болезни Кастлемана, псориазе, мезангиопролиферативном гломерулонефрите, саркоме Капоши, алкогольном циррозе, лимфоме, миеломе и карциноме почек. У ВИЧ-инфицированных лиц В-лимфоциты продуцируют увеличенное количество TNF a и IL -6. Есть данные об обнаружении повышенного уровня TNF - a и IL -6 в плазме крови при различных атопических реакциях, таких как аллергия и астма. Данный цитокин регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, формирование фиброза при циррозе печени. Повышение концентрации IL -6 отмечено при обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза.  

Растворимый рецептор IL -6 ( sIL -6 R )  

Мембранный рецептор IL -6 содержит две цепи: IL -6 R a , гликопротеин с молекулярной массой 80 к Da и IL -6 R b , гликопротеин с молекулярной массой 130 к Da . Мембранный рецептор IL -6 расщепляется с образованием циркулирующей формы с молекулярной массой 55 к Da , обозначенной как sIL -6 R . IL -6 первоначально связывается с IL -6 R ( IL -6 R a и IL -6 R b ) с образованием бинарного комплекса. Этот комплекс затем ассоциируется с двумя молекулами IL -6 R b , и образовавшиеся молекулы фосфорилируются. Ответственным за сигнальную трансдукцию является гомодимер IL -6 R b , который активируется также LIF , CNTF , онкостатином М и IL -11. sIL -6 R принимает участие в процессах, происходящих в печени при остром и хроническом воспалительном процессе. Высокие уровни наблюдаются у ВИЧ-инфицированных лиц и у пациентов со множественными миеломами и В-лимфоцитарными лейкозами.  

Интерлейкин 7 ( IL -7)  

Цитокин, стимулирующий  гемопоэз. Является полипептидом с  молекулярной массой 20-40 kDa . При этом продуцируется фибробластами и  стромальными костномозговыми клетками. IL -7 стимулирует пролиферацию, но не дифференциацию пре- и про-В-клеток и не обладает активностью в отношении дифференцированных В-клеток. Также IL -7 стимулируется пролиферация незрелых и дифференцированных активированных Т-клеток. Он эффективен и в иммунотерапевтическом разрушении опухолевых клеток CD 4-позитивными Т-лимфоцитами. Совместно с IL -2 он может применяться в консолидативной иммунотерапии злокачественных новообразований у пациентов после трансплантации костного мозга. IL -7 может индуцировать апоптоз опухолевых клеток, вызывает дифференцировку клеток подгруппы острого миелобластного лейкоза.  

Интерлейкин 8 ( IL -8)  

Низкомолекулярный цитокин воспаления. Принадлежит  к семейству хемокинов. Продуцируется  под воздействием бактериальных  эндотоксинов и цитокинов, главным  образом TNF и IL -1. Образуясь из общего для различных хемокинов предшественника, состоящего из 99 аминокислотных остатков, IL -8 содержит 72 аминокислотных остатка и существует в растворе в виде димера. Он известен как NAP -1 (активирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) и NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). Активирует нейтрофилы, в меньшей мере другие гранулярные лейкоциты, вызывает их хемотаксис в очаг воспаления. Точно такой же эффект оказывается IL -8 на моноциты. Повышенный уровень IL -8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при ревматоидном артрите, с язвенным колитом. IL -8, появляясь после IL -1 и TNF в местах воспаления, играет важную роль при псориазе.  

Интерлейкин 10 ( IL -10)  

Этот лимфокин с молекулярной массой 17-21 kDa , продуцируемый  Т-клетками (Th2), может рассматриваться  как антагонист ряда цитокинов. Так, IL -10 подавляет продукцию IFN g Th1-клетками. Кроме того, он тормозит пролиферативный  ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также подавляет секрецию активированными моноцитами IL -1 b , TNF и IL -6. В то же время IL -10 стимулирует секрецию Ig В-клетками. IL -10 может стимулировать синтез IgE . В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL -10 синергичен с IL -4. При различных опухолях отмечено повышение уровня IL -10, при этом считается, что повышение уровня продукции IL -10 является плохим прогностическим признаком и сочетается с выраженной прогрессией опухолевого роста.  

Интерлейкин 11 ( IL -11)  

IL -11 синтезируется  стромальными клетками костного  мозга. Клетки-мишени – гемопоэтические  предшественники остеокластов. Функциональные  свойства: образование остеокластов, снижение продукции провоспалительных  цитокинов. IL -11 усиливает антителообразование как in vitro , так и in vivo , причем его действие опосредуется Т-хелперами. IL -11 стимулирует мегакариоцитоз, влияет на развитие и других клеток крови, в частности, макрофагов. Источником IL -11 помимо клеток стромы костного мозга служат фибробласты, стимулированные IL -1. Подобно IL -1, и IL -6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.  

Интерлейкин 12 ( IL -12)  

IL -12 является  гликопротеином с молекулярным  весом 70 к Da , который состоит  из двух гликозилированных субъединиц: р40 и р35, связанных между собой дисульфидными мостиками. Дисульфидные связи играют важную роль в биологической активности IL -12. Субъединицы кодируются двумя различными, независимыми друг от друга генами. Помимо обладающего биологической активностью р70-гетеродимера, клетки, продуцирующие IL -12, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая не является биологически активной. р40 секретируется с большим избытком по сравнению с биологически активным гетеродимером. р40 участвует в связывании с рецептором, но р35 необходима для трансдукции сигнала. IL -12 секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции. IL -12 повышает литическую активность клеток системы ЛАК. IL -12 действует как ростовый фактор при активации Т- и NK -клеток. При этом он действует в качестве индуктора секреции IFN g и ингибитора синтеза IgE , индуцированного IL -4. IL -12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL -12 оказывает противоопухолевый эффект при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL -12 и усилением продукции IL -10. Важным свойством IL -12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. IL -12 ингибирует ангиогенез. Антиангиогенное действие IL -12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, интегринов и других поверхностных структур, усиления продукции INF - g . В последние годы установлено, что IL -12 является ключевым цитокином в развитии лимфоцитов Th1. Было показано, что Th1 способствуют патогенезу различных органоспецифических заболеваний с иммуновмешательством (аллергический энцефаломиелит, инсулин-зависимый диабет). IL -12 играет основную роль при аутоиммунных заболеваниях, резистентности к бактериальной или паразитической инфекции, антивирусном ответе, включая ВИЧ. Было показано, что IL -12 является мощным адьювантом при вакцинации.