Сердечные гликозиды

     Эффективность СГ при хронической систолической  форме сердечной недостаточности, возникшей в результате перегрузки сердца «давлением» (стеноз легочной артерии, коарктация аорты и т.д) низка, а  при диастолической форме (экссудативный  перикардит, опухоли миокарда и т.д) – отсутствует.

• Суправентрикулярная тахикардия и пароксизмальная мерцательная аритмия. При этой патологии предпочтительней применять препараты дигиталиса (дигоксин, дигитоксин). Следует отметить, что они слабо влияют на конверсию фибрилляции предсердий к синусовому ритму и даже могут на практике увеличить продолжительность эпизодов пароксизмальной фибрилляции предсердий. Однако у пациентов с сердечной недостаточностью они способствуют предотвращению фибрилляции предсердий.
• Мерцательная тахиаритмия (даже у болных диффузным токсическим зобом) – для уменьшения частоты сокращений желудочков и устранения дефицита пульса.
• Трепетание предсердий – для перевода в мерцательную аритмию; с целью усиления атриовентрикулярной блокады и урежения частоты желудочковых сокращений; для перевода в нормальный синусовый ритм.
• Сердечная недостаточность при полной А-В блокаде без приступов Адамса-Стокса-Морганьи.
• Реже назначают СГ с профилактической целью, для предотвращения развития сердечной недостаточности (при пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях, ревматическом поражении сердца и т.п.), т.к. гликозиды, препараты с малой широтой терапевтического действия, поэтому велика опасность возникновения интоксикации ими.

     Схема проведения дигитализации за 3 дня  и дозирование сердечных гликозидов.

     Дозирование СГ осуществляется в два этапа:

     Во  время первого этапа происходит насыщение миокарда препаратом, т.е. в нем создается терапевтическая  концентрация. О том, что последняя  достигнута, судят по критериям эффективности. Препарат вводят больному ориентируясь на известную, усредненную дозу насыщения. Дигитализацию можно проводить  с разной скоростью. Чаще применяют  средний (за три дня) или медленный (за 8 дней) темп насыщения.

     Схема проведения дигитализации:

1. в первый день назначают ½ (в 3-4 приема) от рассчитанной для больного дозы насыщения;
2. во второй день назначают ¼ (в 2 приема) от рассчитанной для данного больного дозы насыщения и ту часть дозы первых суток, которая элиминирована за первый день (т.е коэффициент элиминации от дозы введенной в первый день);
3. в третий день назначают ¼ (в 2 приема) от рассчитанной для данного больного дозы насыщения и ту часть дозы первого и второго дня, которая элиминирована за вторые сутки (т.е. коэффициент элиминации от общей дозы препарата, сохранившейся в организме за 2 дня его введения).

     На  втором этапе больного переводят  на поддерживающие дозы. Предварительно необходимо достигнуть при насыщении  терапевтического эффекта и подсчитать какая доза вызвала этот эффект, а затем, зная коэффициент элиминации данного гликозида, определить поддерживающую дозу для конкретного больного. Рассчитав  поддерживающую дозу, врач, опираясь на вышеназванные критерии эффективности  и безопасности применения СГ, окончательно оттитровывает дозу препарата для  больного.

Противопоказания  к назначению СГ 

     Относительные:

• резкая брадикардия;
• групповые экстрасистолы;
• значительная гипокалиемия и гиперкальциемия;
• выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости.

     Абсолютные:

• гипертрофическая кардиомиопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом;
• интоксикация СГ.

 
 
 
 
 
 
 

2. 4 Совместимость препаратов  данной темой с  другими препаратами. 

     

• С адреномиметическими  средствами: сочетание эфедрина гидрохлорида, адреналина гидрохлорида и норадреналина  гидротартрата., а также β –  адреномиметических веществ с СГ может способствовать возникновению  аритмии сердца.
• Антиаритмические препараты – возможно усиление брадикардии.
• Антихолинэстеразные препараты – при сочетанном действии антихолинэстеразных препаратов с сердечными гликозидами брадикардия усиливается. В случае необходимости ее можно устранить или ослабить введением атропина сульфата.
• Гликокортикостероиды – при возникновении гипокалиемии в результате длительного лечения гликокортикостероидами возможно усиление нежелательных эффектов СГ.
• Диуретические средства – при сочетании диуретических средств (вызывающих гипокалиемию и гипомагниемию и увеличивающих концентрацию Са2+ в крови) с сердечными гликозидами действие последних усиливается. При их одновременном применении следует соблюдать оптимальную дозировку. Можно периодически назначать калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен), которые устраняют гипокалиемию и аритмию. Однако при этом может развиться гипонатриемия. При комбинированном применении спиронолактона или триамтерена с дигоксином его концентрация в плазме повышается, т.к. экскреция препарата в просвет канальцев уменьшается, нежелательные эффекты при этом не усиливаются.
• Препараты калия – под их влиянием нежелательные эффекты СГ уменьшаются.
• Антагонисты кальция – они могут быть использованы при лечении стенокардии, возникшей от СГ, усиливающих потребность миокарда в кислороде. Антагонисты кальция уменьшают поглощение кислорода сердцем и оказывают коронарорасширяющее влияние. Однако следует обратить внимание на способность верапамила увеличивать концентрацию дигоксина в крови и угнетать атриовентрикулярную проводимость (при в/в введении верапамила). В отличие от других антагонистов кальция сензит даже при продолжительном применении совместно с дигоксином не влияет на уровень гликозида в крови.
• Препараты кальция – при лечении сердечными гликозидами парентеральное (особенно в/в) применение препаратов кальция опасно, т.к. кардиотоксические эффекты усиливаются (аритмия сердца и др.). Для устранения осложнений, развившихся в таких случаях, можно применять динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты, устраняющую гиперкальциемию.
• Кислоты этилендиаминотетрауксусной динатриевая соль – при взаимодействии некоторых препаратов СГ (например, дигитоксин) с динатриевой солью может наблюдаться снижение эффективности и токсичности СГ.
• Препараты кортикотропина – может наблюдаться усиление действия СГ.
• Производные ксантина – применение во время лечения СГ препаратов кофеина и теофиллина (эуфиллин) иногда способствует возникновению аритмии сердца. Это сочетание следует применять с осторожностью.
• Минералокортикостероиды – при сочетанном применении данной группы препаратов с СГ и терапевтические и нежелательные эффекты СГ могут усиливаться, т.к. развивается гипокалиемия.
• Натрия аденозинтрифосфат – некоторые авторы считают, что не следует назначать АТФ одновременно с СГ.
• Новокаинамид – препарат нерационально назначать при желудочковых аритмиях, вызванных интоксикацией СГ, поскольку возможно развитие асистолии и фибрилляции желудочков.
• Уголь активированный – в связи с уменьшением всасывания в пищеварительном тракте действие применяемых внутрь СГ часто ослабляется. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Имеются данные об уменьшении биодоступности применяемого внутрь дигоксина больше, чем на 95% в результате приема высокой дозы (50г.) угля активированного. Очевидно, им рационально пользоваться при передозировке или остром отравлении сердечными гликозидами после их перорального применения.
• Эргокальциферол – при гипервитаминозе, вызываемом эргокальциферолом, возможно усиление действия СГ, обусловленное развитием гиперкальциемии. При этом целесообразна коррекция дозы СГ.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2. 5 Лекарственные формы. 

Сердечные гликозиды — безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кардиотоническим действием. Данные препараты играют исключительно важную роль в терапии больных с острой и хронической сердечной недостаточностью любого генеза. Названная патология занимает одно из первых мест в общей структуре заболеваемости у детей, подростков и взрослых, а также среди причин смертности и инвалидности людей.

Сердечные гликозиды содержатся в нескольких видах наперстянки (шерстистая, пурпуровая, ржавая и пр.), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, обвойнике греческом, морском луке, олеандре, желтушнике раскидистом и других растениях. Из них основное значение имеет наперстянка. Из ее листьев получают химически чистые гликозиды: дигитоксин (из наперстянки пурпуровой), дигоксин, целанид (изоланид) и аце-тилдигитоксин(адацин)(из наперстянки шерстистой). К числу химически чистых препаратов относится и строфантин, получаемый из семян тропических многолетних лиан — строфанта гладкого и строфанта Комбе. Выпускают их в виде таблеток и ампулированных растворов, содержащих точно известные количества активного вещества без каких-либо примесей. Но наряду с ними выпускают и новогаленовые препараты: коргликон из листьев майского ландыша, содержащий сумму его гликозидов, основным из которых является конваллятоксин; адонизид из травы горицвета весеннего, содержащий гликозиды цимарин и адонитоксин. Они тоже очищены от примесей, но не строго дозированы. Очень редко-, но все же принимают и галеновый препарат — порошок    из    высушенных   листьев    наперстянки (пурпуровой), содержащей не только ее гликозиды, но и балластные «вещества (сапонины и др.), способные раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и нарушать всасывание гликозидов. Основной недостаток новогаленовых препаратов заключается в их непостоянной активности: Начинают входить в практику полусинтетические сердечные гликозиды, получаемые путем включения активных радикалов в естественные гликозиды. К числу таких препаратов относятся: бета-метилдигоксин, строфантидина ацетат и др.

У всех сердечных  гликозидов принципиально одинаковое химическое строение’. Молекула состоит  из двух частей: сахаристой (гликона) и  несахаристой (агликона Носителем биологической  активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических  компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лак-тоновое  кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом; если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так  как они обнаружены в секрете из кожных желез жаб (Ви/о). Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содержат по 4—5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, целанид) -г по 2—3 группы, а неполярные (дигитоксин) — не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше — в липидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов и дабаемых ими эффектов. По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > ацедоксин > бета-метилдигоксин > дигоксин > целанид > строфантин >конваллятоксин.

Гликон у большинства  гликозидов представлен либо специфическими (Д-дигитоксоза, Д-цимароза, Д-олеандроза и др.), либо неспецифическими (Д-глюкоза, Д-рамноза, Д-ксилоза,’ Д-фруктоза) широко распространенными в природе  сахарами. От гликона также в определенной степени зависят фарма-кокинетические свойства сердечных гликозидов и  их активность. . Лекарственные растения, содержащие гликозиды

 Семена строфанта  - Semina Strophanthi

Строфант Комбе - Strophanthus Kombe

Сем. кутровые - Apocynaсeae 

Ботаническая  характеристика. Древовидная лиана  с супротивно расположенными овальной формы листьями и кремовыми мелкими  собранными в небольшие зонтики цветками. Плод - сложная листовка, состоящая из двух супротивно расположенных веретенообразных долей, длиной до 1 м, содержащая многочисленные шелковистые семена.

Распространение. В диком виде в Восточной Африке по р. Замбези, обитает во влажных  тропических лесах. В незначительных количествах введен в культуру в  Африке и Индии. Допускается заготовка  других видов строфанта. В нашей  стране культивирование тропической  лианы невозможно, поэтому ученые ищут аналоги в отечественной  флоре. Найдены растения, у которых  агликоном гликозидов является, как  и у строфанта, строфантидин. Это  ландыш майский, желтушник раскидистый, горицвет золотистый и др. Однако сахарный компонент гликозидов этих растений отличается от углеводной части гликозидов строфанта и поэтому действие этих гликозидов на сердечную мышцу  несколько иное, чем гликозидов строфанта.

Местообитание. В тропических лесах по опушкам.

Сушка. В тени.

Внешние признаки. Семена по форме продолговато-вытянутые, сплюснутые, с закругленным нижним концом и заостренным верхним, переходящим  в ость летучки, обычно обломанной у  основания. Длина семян - 12-18 мм, ширина - 3-6 мм, толщина 2-3 мм. Они покрыты  шелковистыми прижатыми волосками. Цвет семян зеленовато-серый; после  стирания волосков семена становятся желтовато-бурыми или светло-коричневыми. Запах слабый. Ввиду сильной ядовитости вкус не определяется [10].

Химический состав. В семенах строфанта Комбе  содержится гликозид К-строфантозид, являющийся триозидом (2-3%). Буквенная приставка  К означает сырьевой источник (Комбе). При ступенчатом гидролизе получается вторичный гликозид К-строфантин-b, являющийся ценным лекарственным средством. При дальнейшем гидролизе образуется гликозид цимарин. В конечном итоге  отщепляется сахар цимароза и  остается агликон строфантидин, содержащий альдегидную группу в положении  С10.

Хранение. Список А. В аптеках в хорошо укупоренных  банках, на складах - в ящиках. Биологическую  активность семян контролируют ежегодно.

Фармакологические свойства. Строфантин характеризуется  высокой эффективностью, быстротой  и малой продолжительностью действия. Эффект при внутривенном введении проявляется  через 5-10 минут, достигает максимума  через 15-30 минут. Особенно выражено у  строфантина систолическое действие; он относительно мало влияет на частоту  сердечных сокращений и проводимость по пучку Гиса.

Лекарственные средства. Из семян получают препараты: Cтрофантин K (0,025 % раствор для инъекций в ампулах по 1 мл) и К-строфантин-b. Препараты выпускают в ампулах.

Применение. Строфантин К (Strophanthinus К) - смесь сердечных гликозидов, выделяемых из семян строфанта Комбе, и содержит в основном К-строфантин-b и К-строфантозид. К-строфантин-b состоит  из агликона строфантидина и сахарного  остатка (глюкоза и цимароза); К-строфантозид имеет дополнительно одну часть a-D-глюкозы. Строфантин К в 1 г содержит 43000-58000 ЛЕД или 5800-7100 КЕД. Является основным представителем "полярных" сердечных  гликозидов.

Применяют при  острой сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе на почве острого  инфаркта миокарда; при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения II и III степени, особенно при неэффективности  лечения препаратами наперстянки. Строфантин благодаря слабому влиянию  на функцию блуждающего нерва  можно назначать при сердечной  декомпенсации с нормальной частотой сердечного ритма или брадисистолическай формой мерцания предсердий. При тахикардической  форме мерцательной аритмии более  эффективны дигоксин и изоланид.

Вводят строфантин в вену в виде 0,025% раствора обычно 0,25 мг (1 мл), реже 0,5 мг. Раствор строфантина  разводят предварительно в 10-20 мл 5%, 20% или 40% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. Вводят медленно (в течение 5-6 мин), так как быстрое  введение может вызвать шок. Вводят один раз (редко 2 раза) в сутки. Можно  вводить раствор строфантина  капельно в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. При капельном введении реже отмечаются токсические явления.

При невозможности  внутривенного введения иногда строфантин назначают внутримышечно. Для уменьшения болезненности (внутримышечные инъекции резко болезненны) предварительно вводят 5 мл 2% раствора новокаина, а затем  через ту же иглу - нужную дозу строфантина, разведенного в 1 мл 2% раствора новокаина. При внутримышечном введении дозы увеличивают  в 1,5 раза [8].