Эпелепсия

ВВЕДЕНИЕ 
 

Эпилепсия в переводе с  греческого  означает внезапно падать, неожиданно быть охваченным.

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают  по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты  при эпилепсии.

Во время припадка больной внезапно теряет сознание, падает, лицо его бледнеет, а затем  принимает синюшную окраску. Тотчас начинаются тонические судороги, которые  выражаются в  напряжении всей мускулатуры  тела. Через 30-40 секунд тонические судороги сменяются клоническими судорогами, проявляющимися периодическим сокращением и расслаблением мышц.  Клоничсекие судороги продолжаются 1-2 минуты. На этом припадок заканчивается. В общей сложности продолжительность припадка  не превышает 5 минут. Во время припадка реакция зрачков на свет отсутствует, исчезают также и другие рефлексы. Больные во время приступа нередко получают различные повреждения.

Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей. Дебют эпилепсии в 70% случаев приходится на время до 12 лет. Количество новых  случаев за 1 год достигает 100 на 100000 населения.

Патогенез эпилепсии  обусловлен функционированием в  головном  мозге эпилептогенного очага. Он состоит из 10³-10⁵ нейронов с патологическими измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция.

Этапом в прогрессировании эпилептогенеза  становится формирование эпилептической системы- возбуждение проводящих систем и центров головного мозга.

Причинами высокой  заболеваемости эпилепсией  в детском  возрасте являются  морфологические  и функциональные  особенности  головного мозга детей- значительная гидратация, неполная миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов во время реполяризации, преобладание возбуждающих  глутаматергических синапсов, возбуждающий эффект ГАМК. Эпилептичсекие разряды вызывают задержку психомоторного и психоречевого развития ребенка.

Различают генерализованную и парциальную ( фокальную) формы эпилепсии. 
 
 

Формы эпилепсии и средства для их терапии. 

 
 
 

 
 
 

На долю генерализованной эпилепсии приходится 5-6% случаев, парциальной эпилепсии- 83%.

Генарализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты ( закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот);  в период репорялизации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии ( активационные ворота открыты, инактивационные- закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках ( дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, томирамат), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генарации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой три за 1 секунду в результате входа ионов кальция по каналам Т-типа. Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое действие, создают опасность прогрессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные  при абсансах ( этосуксимид, вальпроаты), блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее действие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты- глутаминовую и аспаргинову.. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМК_А-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующие образование ГАМК из глутаминовой кислоты- глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК-ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансминазу. Габапентин втрое повышает освобождение Гамк из пресинаптическихтерминалей. Витоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембран, уменьшает выделение глутаминовой кислоты. Топирамат является антаганистом  возбуждающих каинативных рецепторов глутаминовой кислоты.

Препараты с преимущественным  воздействием на ГАМК-ергические торможение обладают выраженным седативным эффектом. Напротив, антагонисты глутамата характеризуются активирующим влиянием.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; как индукторы биотрансформации ускоряют инактивацию фолиевой кислоты впечени.

Таким образом, терапевтическое  действие противоэпилептических средств  имеет патогенетический характер. 
 
 

 
 
 
 
 

Механизм  действия противоэпилептических  средств 
 

 
 
 

Наиболее тяжёлую  форму эпилепсии составляет эпилептический статус.  Это однократный клинический  припадок продолжительностью 30 минут  или повторяющиеся в течение 30 минут  и длительнее припадки, когда  между приступами сознание полностью  не восстанавливается  и сохраняются неврологические нарушения. Частота эпилептического статуса достигает 0,02% населения в год, он чаще встречается и более опасен у детей и пожилых людей. Клиническими формами эпилептического статуса являются тонико-клонические, миоклонические судороги, абсансы и парциальные припадки. При судорожных формах статус в 6-20% случаев заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отёка лёгких, острой сердечной и почечной недостаточности, коллапса, диссеминированного внутрисосудистотго свёртывания крови.

Для купирования  эпелиптического статуса лекарственные средства вливают в вену. При статусе тонико- клонических и парциальных припадков используют в первую очередь дифенин-натрий или фенобарбитал-натрий, альтернативой является инфузия препаратов группы бензодиазепина (сибазон, лоразепам, клоназепам_ или вальпроата натрия (депакин).  При продолжающемся эпилептическом статусе необходим ингаляционный наркоз с помощью тиопентала-натрия, гексенала или натрия оксибутирата, в крайнем случае проводят ингаляционный наркоз азота окисью на фоне миорелаксантов и искусственной вентиляции лёгких. Эпелиптический статус асбансов купируют инъекциями сибазона или вальпроата натрия. При эпелиптическом статусе миоклонических припадков применяют вальпроат натрия, клоназепам и пирацетам в высокой дозе.

В последнее время  в классификации эпилепсии выделяют эпелиптическую энцифалопатию. Она объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в межприступный период вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей неврологической, нейропсихологической и психологической симптоматики.  Большое значение в формировании психических нарушений имеет дегенация нейронов, несущих рецепторы для возбуждающих аминокислот. Изменения психики у больных эпилепсией являются неспецифическими и зависят от локализации эпилептогенного очага и направления распространения его разрядов. Для левополушарных очагов характерны нарушение вербальной памяти, когнитивная дисфункция в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, правополушарные очаги вызывают нарушение зрительной памяти, выраженные вербальные и пространственные расстройств, эмоциональную нестабильность, эйфоричность. Только у хронических больных, годами находящихся в психиатрических стационарах, наблюдаются классические симптомы эпилептического характера- конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство. Многие противоэпилептические средства улучшают психику больных.

 В XIX  в. основными средствами терапии были бромиды в больших дозах. В 1912 году для лечения эпилепсии был применён фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожнам эффектом. Таким препаратом стал дифенин,  открытый в 1938 году в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок).  До  1965 года в медицинскую практику вошли средства абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 года были созданы карбамазепи, вальпроаты, ламотриджин, габапентин. 
 
 

 

ПРИНЦИПЫ  ЛЕЧЕНИЯ  ЭПИЛЕПСИИ

 

Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если резистентность к терапии и сопутствующие тяжелые расстройства  не требуют специализированной помощи невролога, психиатра или эпилептолога.  Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя добиваться устранения припадков любой ценой.  «Цена», то есть побочные эффекты противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от позитивного лечения.

Препараты назначают  длительно для профилактики припадков (начиная со второго).  Эпилептические припадки, за исключением эпилептического  статуса, не купируют. Лечение может  не потребоваться  при редких припадках  во сне, припадках частотой  один  в 2-3  года, припадках на фоне злоупотребления  алкоголем и психотропными лекарственными средствами, придках в остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.

Идеальное противоэпилептическое  средство должно быть потенциально эффективным  при любых типах припадков, при  которых его действие наиболее выражено.  Около 35% больных получают вальпроаты, 25%- карбамазепин, на каждый из препаратов остальных групп приходится не более 10-15%. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

• По возможности проводят монотерапию с учетом  формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной непереносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повышает эффективность лечения ( возникает индукция биотрансформации ксенобиотиков);
• При полиморфных и асинхронных припадках необходима  дуотерапия, при катастрофических эпилепсиях сразу прибегают к полтерапии;
• Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приёма препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем  на 50-75% (подбор эффективной дозы препаратов облегчается при частых припадках);
• Терапевтические дозы  противоэпилептических средств устанавливают , ориентируясь на клинический эффект  и показатели  ЭЭГ, дозы традиционных препаратов можно уточнить на основании их концентрации в крови;
• Фенобарбитал, гексамидин,  бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней эффективной терапевтической дозе;  дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют медленно;
• Замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного препарата без отмены основного; если препарат второго выбора дал лечебный эффект, первый препарат  отменяют с возвратом к монотерапии;
• Фармакотерапию проводят непрерывно ( при прекращении приема возникают срыв ремиссии и даже эпилептический статус);
• Учитывают, что противоэпилептические  средства могут провоцировать развитие других видов припадков ( при терапии  этосуксемидом появляется опасность тонико-клонических и миоклонических  припадков, барбитураты способствуют аггравации абсансов, карбамазепин и габапентин- абсансов и миоклонических атак); если  это случилось, необходимо пересмотреть диагноз и провести коррекцию терапии;
• У  женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают  на   1/4-1/3 ( эстрогены способствуют развитию судорог, прогестерон оказывает противосудорожный  эффект ); при беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной дозе, практикуют частый дробный прием или начинают препараты с контролируемым высвобождением, в первые 12 недель принимают фолиевую кислоту (дифенин вызывает  врожденные пороки развития в 9% случаев, фенобарбитал- в 5%, карбамазепин – в 6%, вальпроаты- в 11%);
• У пожилых пациентов дозы противоэпилептичсеких средств (препараты выбора – вальпроаты ) уменьшают на 1/3-1/2  в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических, психических и соматических заболеваний.