Иммунопатологические аспекты фиброза печени

                                 

 

 

Содержание

Введение………………………………………………………………………………………………………3

 

Глава 1. . Современные взгляды на процесс развития фиброза печени...…5

1. Виды  диагностики и оценки степени фиброза печени…………………….7

 

Глава 2. …Иммунологические реакции при дегенеративных заболеваниях печени.…………………………….……..……………………………………………………………………16

Заключение………………………………………………………………………………………………….20

Библиографический список…………………………………………………………………………21

 

   Введение

Хронические диффузные заболевания  печени, финальным выражением которых вне зависимости от этиологического фактора, является процесс фиброгенеза, представляют острейшую медико-социальную  проблему, относящуюся к приоритетам национальных систем здравоохранения большинства индустриально-развитых стран мира. Фиброгенез представляет собой результат повторяющегося во времени процесса повреждения-восстановления гепатоцитов, которые являются основной мишенью большинства гепатотоксических факторов, включающих вирусы, алкоголь, желчные кислоты и т.д.

Основной путь прогрессирования хронических диффузных заболеваний  печени, вне зависимости от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению – процесс фиброгенеза. Завершающая стадия фиброза печени клинически манифестируется циррозом печени. Цирроз печени (ЦП) – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, протекающее с поражением паренхиматозной и интерстициальной ткани органа с некрозом и дистрофией печеночных клеток, узловой регенерацией и диффузным разрастанием соединительной ткани, нарушением архитектоники органа и развитием той или иной степени недостаточности функций печени (печеночная недостаточность и портальная гипертензия), что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки актуальной выживаемости данной группы больных.

В экономически развитых странах  цирроз печени входит в число шести  основных причин смертности в возрасте 35–60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн. человек от вирусного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развивающейся на фоне носительства вируса гепатита В. В странах СНГ цирроз печени встречается у 1% населения. Главными причинами фиброза печени в индустриально-развитых странах являются: хроническая интоксикация

                                              

алкоголем (по разным данным, от 40–50% до 70–80%), вирусные гепатиты В, С и D (30–40%) [Ortiz V. et al., 2002] и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Глава 1. Современные взгляды  на процесс развития фиброза печени.            Ранее считалось, что фиброз печени это пассивный и необратимый процесс, который представляет собой деградацию печеночной паренхимы и замещение ее тканью, богатой коллагеном  [Schaffner F., Klion F.M., 1968; Popper H., Uenfriend S., 1970]. В настоящее время предложена модель, в которой замещение соединительной тканью рассматривается как репаративный процесс - ответ на хроническое поражение печени [Albanis E., Friedman S.L., 2001;  Friedman S.L. 2003]. Интересно, что в клинических докладах, опубликованных 70-х годах, имела место точка зрения, что выраженный фиброз печени потенциально обратим [Soyer M.T. et al., 1976]. Значительный прогресс в понимании механизма развития цирроза печени связан с идентификацией звездчатых клеток печени (липоциты,  жиросодержащие, перисинусоидальные клетки как основных коллагенпродуцирующих клеток [Friedman, S.L. et al.,1985]. Этот тип клеток был впервые описан Купфером в 1876 г.  В условиях хронического поражения печени они подвергается активации и приобретают фиброзопродуцирующие свойства [Geerts A. 2001]. Методика получения звездчатых клеток печени у человека и грызунов была  стандартизирована в 80-х годах,  и длительные их культуры  на пластике использовались для изучения фиброгенеза  [Otto D.A., Veech, R.L. 1980; Friedman S.L., 1992; Rockey D.C.,1992; Pinzani M. et al., 1989]. Также была разработана экспериментальная модель для изучения печеночного фиброгенеза у крыс и трансгенных мышей. В конечном итоге выполненные исследования привели к идентификации ключевых медиаторов фиброза. 

Bataller R. и соавт. [2003] изучили у больных с хронической HCV инфекцией естественное течение фиброза печени от ранних проявлений до печеночного цирроза. Был идентифицирован быстрый и медленный фиброз, а так же были  вскрыты некоторые генетические факторы и факторы окружающей среды,  влияющие на прогрессию фиброза.

Исследования, проведенные  на моделях печеночного фиброза  у трансгенных мышей, выявили ключевые гены, опосредующие развитие фиброза печени. Установлено, что гены, регулирующие гепатоцеллюлярный апоптоз и/или некроз такие, как Bcl-xL, Fas, влияют на повреждение печени и на последующее развитие ответа в виде фиброгенеза [Takehara  T., et al. 2004.]. Согласно полученным данным, гены (IL-1b, IL-10, IL-13, IFN-γ, SOCS-1 и остеопонтина), регулирующие воспалительный ответ на повреждение определяют фиброгенетический ответ на повреждение. В регуляции воспаления также участвуют гены, ответственные за  продукцию ROS, а также модулирующие активность  NADPH оксидазы. Факторы фиброгенеза, такие как TGF-b1 и FGF, а также вазоактивные субстанции (ангиотензин II, норадреналин) и адипокины (лептин и адипонектин)  активно вовлекаются в патологический процесс [Yu C., et al. 2003; Kamada Y., et al. 2003; Kanno, K. et al., 2003; Oben, J.A., et al. 2004]. Установлено, что устранение или обратное развитие коллагена после прекращения повреждающего действия на печень регулируется TIMP-1 и TGF-b1 [Yoshiji H. et al. 2002; Ueberham E., et al. 2003].

Как уже упоминалось, фиброз является результатом повторяющегося во времени процесса повреждения-восстановления печеночной ткани [Friedman, S.L., 2003]. По мере прогрессирования заболевания печени наблюдается трансформация коллагеновых волокон в мостовидный фиброз и, в конечном итоге, развитие цирроза. Печеночный фиброз ассоциируется с изменением как количества, так и качественного состава экстрацеллюлярного  коллагенового матрикса (ЭКМ) [Benyon R.C., Iredale J.P. 2000.]. При выраженных стадиях фиброза печень содержит приблизительно в 6 раз больше ЭКМ чем в норме. Этот ЭКМ включает в себя  коллагены 1, 3 и 4 типов, фибронектин, ундулин, эластин, ламинин, гиалуронан и протеогликаны. Аккумуляция ЭКМ является результатом как повышения синтеза, так и снижения деградации его элементов [Arthur M.J., 2000.]. Снижение скорости выведения ЭКМ и молекул металлопротеиназ является в основном следствием перевысвобождения их специфических ингибиторов (TIMPs).

Звездчатые клетки печени (ЗКП) являются основным продуцентом  ЭКМ в поврежденной печени [Gabele, E., et al., 2003]. В нормальной печени ЗКП находятся в пространстве Диссе и являются основным аккумулятором (хранилищем) витамина А. Вследствие хронического повреждения наблюдается активация ЗКП или их дифференцировка в миофибробласто-подобные клетки, которые приобретают сократительные, провоспалительные и фиброгенетические свойства [Milani S. et al. 1990; Marra F., 1999]. Активированные ЗКП мигрируют и аккумулируются в месте повреждения печеночной ткани, секретируя при этом большое количество ЭКМ. PDGF в основном продуцируется Купферовскими клетками и является предоминантным митогеном для активированных ЗКП. Синтез коллагена ЗКП регулируется на уровнях транскрипции и посттранскрипции. Повышение содержания информационной коллагеновой РНК является опосредующим фактором, повышающим синтез коллагена  активированными ЗКП. В этих клетках посттранскрипционная  регуляция коллагена осуществляется путем последовательности 3-го нетранслируемого региона РНК-связующего протеина aСР2, равно как и посредством структуры в 5-ом окончании коллагеновой РНК [Lindquist, J.N., 2004]. Интересно, что ЗКП экспрессируют большое количество нейроэндокринных маркеров,  таких, как реелин, нестин, нейротрофины, синаптофизин и глиально-фибриллярные кислотные протеины, а также несут рецепторы нейротрансмиттеров [Sato M. et al., 2003; Oben J.A. et al., 2003]. Находящиеся в покое ЗКП экспрессируют маркеры, которые делают их похожими на  адипоциты (PPARy, SREBP-1c и лептин). Для активированных  ЗКП характерна экспрессия  миогенных маркеров таких, как a-гладкомышечный актин, с-миб и миоцит-усиливающий фактор-2. Согласно данным литературы, кроме ЗКП, фиброгенный потенциал имеют портальные миофибробласты и клетки красного костного мозга [Ramadori, G., Saile, B. 2004; Forbes S.J., et al. 2004.].  Миофибробласты, происходящие из небольшого размера  портальных сосудов, пролиферируют вокруг биллиарного  тракта печени, который подвержен холестазу и является местом  первоначального накопления коллагена [Kinnman N., Housset C. et al., 2002].

Культуры CD34⁺CD38^- гемопоэтических стволовых клеток в присутствии ростовых  факторов способны генерировать  ЗКП и миофибробласты, который могут инфильтрировать человеческую печень и о ремоделировать ее ткань [Forbes S.J., et al. 2004.]. Таким образом,  клетки, происходящие из костного мозга, могут быть источником фиброгенных клеток в поврежденной печени.

Относительная важность каждого  клеточного типа при фиброзе печени может зависеть от   природы  ее повреждения. Если ЗКП являются основной клеткой, участвующей в фиброгенезе в перицентральной области, то портальные миофибробласты могут доминировать в том случае, когда повреждение печени локализуется вокруг портальных трактов. Апоптоз и повреждение гепатоцитов стимулирует фиброгенетическую активность печеночных миофибробластов [Canbay A., 2003].

Клетки воспалительного  инфильтрата такие, как лимфоциты  и полиморфоядерные клетки, активизируют ЗКП к продукции коллагена.  Активированные ЗКП секретируют воспалительные хемокины, которые способствуют накоплению и активации лимфоцитов в местах тканевого повреждения. Таким образом, ситуация когда иммунокомпетенные клетки и клетки, ответственные за фиброгенез, стимулируют друг друга, является часто встречающейся при патологии печени [Maher J.J. 2001]. Процесс фиброза затрагивает различные субпопуляции Т лимфоцитов. Установлено, что Т-хелперы 2 типа могут быть  ответственны за активацию фиброгенеза. Купферовские клетки, являющиеся резидентными макрофагами, играют основную роль в развитии воспаления печени, опосредуемое ROS и воспалительными цитокинами. При хронических холестатических нарушениях, наблюдаемых при первичным биллиарном циррозе или первичном склерозирующем холангитом,  эпителиальные клетки стимулируют аккумуляцию портальными фибробластами первоначального коллагена вокруг поврежденных желчных протоков.

Изменения качественного  состава ЭКМ могут напрямую стимулировать  фиброгенез. Тип IV коллагена, фибриноген и урокиназа, плазминоген активатор стимулируют резидентные ЗКП к продукции   TGF-b1 [Gressner A.M., 2002]. Фибриллярные коллагены могут соединяться и стимулировать ЗКП посредством дискоидных рецепторов DDR2 и интегринов. Кроме того,  поврежденные молекулы ЭКМ сами могут выступать в качестве источника факторов роста и ММР [Olaso E., et al. 2001].

Развитие фиброза печени, которое сопровождается отложением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, таких как коллаген I, III, IV типов, ламинина, фибронектина и т.д. в пространствах Диссе, приводит к образованию базальной мембраны эндотелиоцитов внутридольковых венозных капилляров. Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе, как «феномен капилляризации синусоидов». Эти изменения обусловливают нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами, что приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, развивается синдром портальной гипертензии и включаются функциональные порто–кавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании вышеописанных изменений с течением времени формируется цирроз печени и его классические морфологические признаки: широкие фиброзные поля, нарушение архитектоники органа и наличие регенераторных узлов [Павлов Ч.С. и соавт., 2005; Шульпекова Ю.О. и соавт., 2003].

 

1. Виды  диагностики и оценки степени фиброза печени. 

 Важность диагностики и оценки степени фиброза определяется теми функциональными и структурными последствиями, к которым приводит его развитие:

– нарушение процессов  обмена между гепатоцитами и кровью в синусоидах (капилляризация синусоидов);

– шунтирование крови (сброс  крови из приносящих сосудов в  печеночные вены);

– прогрессированию хронического заболевания печени в сторону  цирроза;

– сужение спектра и  снижение эффективности лечебных мероприятий.

В зависимости от локализации  и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени:

• Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно–сосудистой недостаточности.

• Перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов). Синтез коллагена осуществляется клетками Ито, расположенными в пространстве Диссе, при их активации и трансформации в миофибробласты. В результате отложения коллагеновых волокон нарушается обмен между гепатоцитами и плазмой крови в синусоидах. Перицелюллярный фиброз наблюдается при хроническом вирусном гепатите и алкогольной болезни печени.

• Септальный – возникает на месте мостовидных некрозов (например, при вирусном гепатите). Образующиеся фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты (порто–портальные септы) или портальные тракты и центральные вены (порто–центральные септы), что приводит к нарушению долькового строения печени. В септах можно увидеть сосуды–анастамозы (шунты), по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально–активной паренхимы печени, что приводит к развитию тканевой гипоксии и портальной гипертензии.

• Портальный и перипортальный фиброз – характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного). Клетки воспалительного инфильтрата, локализованные в портальных трактах, выделяют цитокины (ТНФ, ИЛ–1,2,6), которые активируют фибробласты и синтез ими коллагена.

• Перидуктальный фиброз – концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Обычно наблюдается при первичном или вторичном склерозирующем холангите.

 • Смешанный – самая частая форма фиброза, при которой представлены в разных соотношениях разные  формы фиброза. 
При интерпретации морфологических изменений (в частности, распространенности и локализации фиброза печени) всегда необходимо учитывать клинические симптомы и анамнестические данные заболевания, так как ни одна из указанных форм фиброза не дает полного представления о природе  этиологического фактора, а также механизмов его  повреждающего воздействия на печень.