Фенил-пировиноградная Олигофрения ( Фенилкетонурия )

Северо-Восточный  Федеральный Университет, им. М. К. Аммосова.

Медицинский институт. Кафедра Биологической  химии.

 

 

 

 

 

 

 

ДОКЛАД

Тема: Фенил-пировиноградная

Олигофрения. ( Фенилкетонурия )

 

 

 

 

Выполнила: Самсонова В. В.

Студент группы ЛД 207/1

Проверил: С.С.

 

 

 

 

г. Якутск 2012 год.

 

СОДЕРЖАНИЕ:

 

1. Фенилкетонурия…………………..…………………………………………………………………………………2
2. Варианты ФКУ………………………………………………………………………………………………………...3
3. Клинические проявления………………………………………………………………………………………4
4. Диагностика…………………………………………………………………………………………………………….6
5. Лечение ФКУ и прогноз………………………………………………………………………………………….7
6. Диетотерапия……..………………………………………………………………………………………………….8
7. Профилактика…………………………………………………………………………………………………………9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ - тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется главным образом поражением нервной системы.

 Этиология и патогенез. В  результате мутации гена, контролирующего  синтез фенилаланингидроксилазы, развивается метаболический блок на этапе превращения фенилаланина в тирозин, вследствие чего основным путем преобразования фенилаланина становится дезаминирование и синтез токсических производных - фенилпировиноградной, фенил-молочной и фенилуксусной кислот.

 В крови и тканях значительно  увеличивается содержание фвнилаланина (до 0,2 г/л и более при норме 0,01-0,02 г/л). Существенную роль в патогенезе болезни играет недостаточный синтез тирозина, который является предшественником катехоламинов и меланина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Фенилкетонурия (ФКУ) - тяжелое наследственное заболевание, наступающее вследствие врожденного дефекта фермента, отвечающего в организме человека за нормальный обмен фенилаланина (одной из незаменимых аминокислот, входящих в состав белка).

При заболевании нарушаются обменные процессы, особенно важные для развивающегося мозга ребенка. В крови и других жидкостях организма накапливается  в большом количестве фенилаланин и повышено образуются такие вещества как фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты, которые выделяются в повышенных количествах с мочой. Следствием нарушенного обмена в мозге является тяжелое психическое недоразвитие. Если не предпринято своевременное лечение, то больные на всю жизнь остаются глубокими инвалидами.

Поступающий в организм фенилаланин идет на построение белковой цепи или превращается в тирозин. Отсутствие в печени фермента фенилаланингидроксидазы препятствует нормальному превращению фенилаланина пищи в тирозин. Поэтому фенилаланин используется лишь при синтезе белка, а избыток накапливается в клетках печени и попадает в кровоток, где количество фенилаланина является токсичным для клеток мозга. Почки не справляются с его реабсорбцией, в результате чего он выводится с мочой.

 Именно наличие этого фенилкетона в моче дало основание назвать соответствующее патологическое состояние фенилкетонурией.

 

 

2

Варианты ФКУ

Фенилкетонурия 1.

 Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А.Folling.,1934г.

 Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно  и вызвано мутацией гена, локализующегося  в длинном плече 12 хромосомы.

 В основе болезни лежит  дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ  имеют значение следующие механизмы:

Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;       Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;                                       Расстройства транспорта аминокислот;                                                                        Нарушение метаболизма гормонов;                                                                                      Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина); Нарушение функции печени - диспротеинемия, генерализованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

 Частота классической ФКУ  среди новорожденных по данным  массового скрининга в среднем  колеблется от 1:5000 до 1:10000 по разным  регионам России.

 

 

 

 

 

 

 

 

3

Фенилкетонурия 2.

 Впервые атипичная ФКУ описана  I.Smith, 1974г. Заболевание связано с дефицитом дигидроптеридинредуктазы.

 Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в  коротком плече 4 хромосомы, участке  4р 15.3.

 В результате недостаточности  дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина, и триптофана.

 Частота заболевания составляет 1:100000 новорожденных.

 Рано начатое лечение способствует  нормализации фенилаланина в крови, однако не предупреждает появление клинической симптоматики, которая развивается в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной ФКУ.

Фенилкетонурия 3.

 Этот вариант болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6- пирувоилтетрагидроптерин синтетазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

 Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных. Фенилкетонурия 3 также диеторезистентна.

 

 Клинические проявления

 Дети с фенилкетонурией (ФКУ) рождаются без каких-либо признаков болезни. Однако уже на втором месяце можно заметить некоторые физические признаки: посветление волос, радужек глаз, что особенно заметно у детей, родившихся с темными волосами. Многие дети очень быстро и чрезмерно прибавляют в весе, однако остаются рыхлыми, вялыми. У большинства из них рано зарастает большой родничек. Чаще всего явные признаки болезни обнаруживаются на 4-6 месяце жизни, когда дети перестают реагировать радостью на обращение к ним, перестают узнавать мать, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не сидят. 

 

4

 В течение многих лет соответствующим  диагностическим тестом служит  реакция между фенилпировиноградной кислотой, которая выделяется с мочой ребенка, и хлорным железом. При положительной реакции появляется типичное зеленое окрашивание. Кроме того, образуются и выводятся с мочой другие аномальные метаболиты, такие как фенилмолочная и фенилуксусная кислоты.

 Последнее соединение «пахнет  мышами», так что болезнь легко  диагностировать по запаху; именно  так она и была впервые обнаружена.

 По мере прогрессирования  болезни могут наблюдаться эпилептиформные  приступы - развернутые судорожные  и бессудорожные типа кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания. Гипертония отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки). Могут наблюдаться гиперкинезы, атаксия, тремор рук, иногда парезы по центральному типу. Дети нередко белокурые со светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются экзема, дерматиты.

 Обнаруживается склонность  к артериальной гипотензии.

Первыми проявлениями болезни служат:

вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;                                         повышенная раздражительность, беспокойство;                                                          срыгивание, рвота;                                                                                                              судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные движения; судорожный синдром;                                                                                                         заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется  задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени (идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность).

 

 

 

                    

 

                                                                                  5

 Дигностика фенилкетонурии

 Чрезвычайно важно установить  диагноз в доклинической стадии  или по крайней мере не позднее 2-го месяца жизни, когда могут проявиться первые признаки болезни. Для этого всех новорожденных обследуют по специальным профаммам скрининга, выявляющего повышение концентрации фенилаланина в крови уже в первые недели жизни. Оптимальные сроки обследования новорожденных - 5-14- день жизни . Каждого ребенка, у которого обнаруживаются признаки задержки развития или минимальная неврологическая симптоматика, необходимо обследовать на патологию обмена фенилаланина. Используют микробиологический и флюорометрический методы определения концентрации фенилаланина в крови, а также пробу Фелинга на фенилпировиноградную кислоту в моче (прибавление нескольких капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты к моче больного приводит к появлению зеленой окраски пятна на пеленке). Эти и другие подобные методы относятся к категории ориентировочных, поэтому при положительных результатах требуется специальное обследование с использована ем точных количественных методов определения содержания фенилаланина в крови ц моче (хроматография аминокислот, использование аминоанализаторов и др.), которое осуществляется централизованными биохимическими лабораториями.

 Дети требуют специального  наблюдения и лечения в медико-генетических  центрах (кабинетах поликлиник).

 Дифференциальный диагноз проводят  с внутричерепной родовой травмой,  внутриутробными инфекциями.

 ФКУ может быть диагностирована  на основе обнаружения следующих  признаков: o стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л); o вторичного дефицита тирозина; o экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экскрецию фенилпировиноградной кислоты).

В настоящее время, согласно приказу  Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным.

Этим требованиям отвечают методы, используемые для ранней диагностики  ФКУ: o микробиологический тест Гатри; o метод флюоресцирующих антител (лабораторный комплекс "Флюороскан", позволяющий проводить 800 проб в час); o метод тонкослойной хроматографии.

 

                                                                                                                                                                              6

 Диеторезистентные формы ФКУ диагностируют при помощи: o исследования биоптеринов мочи ; o перорального нагрузочного теста с тетрагидробоиптерином (через 4-6 часов после однократной дачи нагрузки в дозе 7,5 мг/кг массы тела происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня тирозина); o исследования активности дигидроптеридинредуктазы и 6- пирувоилтетрагидроптерин синтетазы в культуре кожных фибробластов, эритроцитах, гепатоцитах.

 Наследственность

 Болезнь наследуется по рецессивному  типу: т.е. болеют сестры и братья  из одной семьи, а родители  здоровы, хотя и являются гетерозиготными  носителями гена ФКУ. Ген фенилкетонурии встречается в среднем у 1-2 на

100 человек, но болезнь может  возникнуть лишь в том случае, если и мать и отец ребенка  являются носителями этого гена, и ребенок унаследует его в  двойном наборе. Поэтому болезнь  встречается значительно реже, чем  распространен ген. Больные ФКУ  (обладатели двух патологических  генов) могут иметь детей с  фенилкетонурией только при вступлении в брак с носителями таких же генов. При вступлении в брак с лицами свободными от гена ФКУ, дети не болеют этим заболеванием.

 Лечение фенилкутонурии и прогноз

 Если ничего не предпринимать,  фенилкетонурия приводит к весьма тяжелым последствиям - развивается олигофрения. К счастью, этот трагический исход можно предотвратить, если поставить правильный диагноз при рождении. В наши дни это легко осуществимо в ходе массового обследования (скрининга) новорожденных с целью выявления ФКУ.

Главным способом лечения является диетотерапия, ограничивающая поступление  в организм фенилаланина; приступить к ней нужно немедленно после установления диагноза. При ранней диагностике это гарантирует нормальное нервно-психическое развитие ребенка.

 Диетотерапия, как единственный  эффективный метод лечения ФКУ,  должна применятся с первых месяцев жизни ребенка, тогда поражение мозга не разовьется. Важно ограничить количество потребляемого фенилаланина таким образом, чтобы обеспечить его поступление в организм в количествах, необходимых и достаточных для роста и развития, но предотвратив его накопление в жидкостях тела. Кроме диетотерапии необходим постоянный медицинский контроль за умственным и физическим развитием ребенка.

7

 Очень важно! Применение диетотерапии  на позднем этапе не вернет  ребенку нормального интеллекта. Дети, у которых это заболевание  не диагностируют сразу при  рождении, а выявляют по умственной  отсталости, не могут быть излечены.