Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению

4. Клинические проявления

     Заболевание характеризуется прогрессирующим  ослабоумливающим процессом, центральное  место, в развитии которого занимают нарушения памяти, являющиеся наиболее ранним и типичным проявлением болезни. Спустя несколько лет от начала болезни  закономерно присоединяются расстройства праксиса, речи, счета, письма, ориентировки и узнавания, у больных могут  отмечаться острые психотические эпизоды, эпилептические припадки, разнообразные  экстрапирамидные симптомы. В конечном счете, развивается глубокая тотальная  деменция с распадом личности, тотальная  афазия, общее физическое истощение. Средняя продолжительность заболевания  составляет около 10 лет [2,3].      Наблюдается ослабление, прежде всего краткосрочной памяти, вплоть до потери способности ориентироваться в простейших бытовых ситуациях; расстройства эмоциональной сферы, когнитивных и двигательных функций. БА, постепенно прогрессируя, превращает еще достаточно крепких физически пожилых людей в беспомощных инвалидов, неспособных обслуживать себя и требующих постоянной опеки окружающих [1]. Современное состояние проблемы:      Клонирован и секвенирован новый ген человека, названный хьюмаином (humain, HN). Этот ген кодирует белок, предупреждающий гибель нейронов при мутациях в генах, вызывающих семейную БА – генах пресенилинов 1 и 2, гене АРР. Кроме того, хьюмаин влияет на гибель нейронов, вызываемую экспрессией пептида амилоида β-А [9].     В патогенезе БА могут играть роль провоспалительные цитокины и один из генов предрасположенности к развитию этого заболевания картирован на хромосоме 6 в области локализации гена одного из таких цитокинов, фактора некроза опухолей – TNF… [8].      У родственников пациентов с БА наблюдались признаки дисфункции глубоких структур мозга. Изменения более выражены у родственников пациентов с семейной формой БА [10].        Одним из факторов риска является низкий образовательный ценз (в 1.8. раза увеличивается). При ежедневном выпивании 3 стаканов вина риск возникновения БА в 2 раза меньше. К факторам риска относятся: высокая концентрация холестерина и липопротеинов высокой плотности, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, несбалансированный режим питания. Профилактическое действие вина объясняется наличием в нем антиоксидантных полифенолов. На вероятность развития БА влияет степень умственной и физической активности [6].     Установлено, что в мозге пожилых людей и больных с БА в высокой концентрации содержится вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1). Отмечено, что ВПГ-1 представляет большой риск развития БА у лиц с носительством аллеля гена аполипопротеина Е. С помощью ПЦР проверяли содержание в мозге пациентов с БА других вирусов семейства герпеса: вируса герпеса 6-го типа, ВПГ-2 и ЦМВ. Отмечено. Что в мозге пациентов с БА в больших количествах содержится также вирус герпеса 6-го типа [11].  Диагностика ранних стадий БА остается сложной клинической задачей, но развитие радиоизотопных методов исследования головного мозга, особенно ПЭКТ, позволяет надеяться на скорое решение этой задачи. Проведенные исследования показали снижение церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в височно-теменных областях у больных с ранними стадиями БА. Показано, что ПЭКТ выявляет БА с точностью >90% на 2.5г. раньше, чем это позволяют клинические диагностические методы, такие как ЭЭГ и др. [4].          Обсуждаются перспективы экспериментального поиска путей борьбы с БА и со связанными с нею нейродегенеративными расстройствами. Подчеркнута роль генетических, клеточно-биологических генно-инженерных исследований. Рассматривается и потенциал антиамилоидных вакцин, ингибиторов гамма-секретазы, блокаторов агрегации β-А, медевыводящих хелатов [5].

     5. Лечение 

     При болезни Альцгеймера в настоящее  время используются препараты нескольких фармацевтических групп. Например, центральные ингибиторы ацетилхолинестеразы (амиридин, донепезил, галантамин), антагонисты NMDA–рецепторов (мемантин). Есть указания на способность замедлять прогрессирование этого заболевания заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузальном периоде, нестероидных противовоспалительных препаратов, витамина Е и селегилина [13].  Также предполагается, что помимо ацетилхолинэстеразы регуляция уровня ацетилхолина в головном мозге осуществляется еще одним ферментом – бутирилхолинестеразой [14]. Поэтому следует ожидать большего эффекта от препаратов, обладающих двойным действием (ривастигмин), т.е. способных ингибировать и ацетилхолинестеразу, и бутирилхолинестеразу.          В основе патогенеза болезни Альцгеймера лежит нейродегенерация, поэтому логично было предположить эффективность нейротрофической терапии, однако применение непосредственно нейротрофических факторов затруднено их большим разнообразием и многофункциональностью. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина. Этот препарат используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет . В 2007 году были опубликованы данные, демонстрирующие эффективность курсов 4–недельной [33] и пролонгированной двухлетней курсовой терапии церебролизином при болезни Альцгеймера [15].     Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление. Учеными предприняты неоднократные попытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий момент доказано, что применение витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альцгеймера [16]. Установлена связь между интенсивно­стью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альцгеймера. Некоторые эффекты препаратов–ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран. Отечественным антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мексидол. Мексидол® – антиок­сидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободно–радикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико–химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран. Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Существенным преимуществом Мексидола является то, что он имеет незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. Препарат обладает высокой биодоступностью. Может использоваться внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно и внутрь, что делает его применение более удобным и доступным для пациентов в амбулаторных условиях. Препарат сочетается практически со всеми лекарственными средствами, что очень важно для пациентов с болезнью Альцгеймера, как правило, соматически отягощенных. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных. В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера – процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии. Антиамилоидная терапия основана на введении антител, препятствующих синтезу амилоида или же приводящих к его разрушению. Это могут быть как антитела непосредственно к амилоиду, так и антитела к ферментам, участвующим в его синтезе [16]. В предварительном клиническом испытании был показан положительный эффект внутривенного введения очищенного донорского иммуноглобулина [17]. Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.     В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из–за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК–вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК–вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов [18].

Заключение

     В клинической медицине болезнь Альцгеймера  является первым примером распространенного  заболевания, для которого установлен ведущий генетический фактор предрасположенности. В связи с этим болезнь Альцгеймера  может рассматриваться как своеобразная модель для разработки методологических аспектов ДНК-тестирования при мультифакториальных  болезнях человека.      Прямая ДНК-диагностика болезни Альцгеймера представляет собой непростую задачу, что связано с генетической гетерогенностью, сравнительно большими размерами изучаемых генов и отсутствием в них мажорных мутаций. Опыт такой диагностики в мире имеется лишь в сравнительно небольшом числе хорошо оснащенных лабораторий, специализирующихся на молекулярно-генетическом анализе данного заболевания [2].            Несмотря на достаточно хорошо изученные генетические и биохимические механизмы развития болезни, до сих пор не найдены эффективные меры борьбы и предотвращения возникновения данной патологии, которые реально можно было бы применить на практике. Я думаю, это вопрос недалекого будущего, судя по интенсивности, с которой идут поиски в данном направлении.

Список  литературы

1. Ещенко  Н.Д. Биохимия психических и нервных  болезней. – СПб.: Изд-во С-Петерб. Ун-та, 2004 – 200 с.
2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. – М.: Мед. инф. аг-во, 2002 – 591 с.
3. Наследственные болезни нервной системы: рук-во для врачей /Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина – М.: Медицина, 1998 – 496 с.
4. Радиоизотопное изображение головного мозга и диагностика болезни Альцгеймера/ Li Jian-Nan, Shang Yu-Kun // Di-er junyi daxue xuebao = Acad. J. Second Mil. Med. Univ. – 2003 – 24, №4 – c.447-450 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3).
5. Alzheimers disease and related dementias: The road to intervention // Exp. Gerontol – 2000 – 35, № 4, с.433-437 (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №7).
6. Alzheimer: L’etude Paquid/ Letenneur L. // Biofutur. 2001. – Прил. Oct. – с.16 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической физиологии, 2002, №12).
7. А. rescue factor abolishing neuronal cell death bya wide spectrum of familial Alzheimers disease genes and Aβ /Hashimoto Yuichi, Niikura Takako… // Proc. Nat. Acad. Sci. USA – 2001 – 98, №11 – c.6336-6341/ (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №12).
8. Association of a. haplotipe for tumor necrosis factor in siblings with late-onset Alzheimer disease. The NIMH Alzheimer disease genetics initiative/ Collins Julianne S.,Perry Rodney T. u. a. // Amer. J. Med. Genet. – 2000 – 96, №6 – с.823-830 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Общие и теоретические проблемы нормальной и патологической физиологии, 2002, №12).
9. Atiologie und Pathogenese der Alzheimer – Demenz / Kratsch T., Peters J., Frölich L. // Wien. med. Wochenschr – 2002 – 152, № 3-4, с.72-76. (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2004 - №4).
10. EEG alteration in the relatives of patients with Alzheimers disease: Abstr.8 th world Congress on PsychiatriCongress on Psychiatric Genetics, Versailles/ Ponomareva N., Fokin V. – 2000 – 96,№4 – с.521 (РЖ, Биология, Генетика и цитология, Генетика неврологических заболеваний, 2003, №12).
11. Herpesviruses in brainand Alzheimers disease / Lin Woan-Ru, Wozhiak Matthew A.,Cooper Robert J., Wilcock Gordon K. // J. Pthol. -2002 – 197, №3 – с.395-402 (РЖ, Биология, Физиология человека и животных, Нейрофизиология, 2003 - №3).
12. Forette F., Rockwood K. Therapeutic intervention in dementia.// In: Diagnosis and management of dementia. A manual for memory disorders team. Ed. by G.K.Wilcock et al. Oxford, New York: Oxford University Pressю– 1999ю– P.294–310.
13. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: a hypothesis.// International journal of clinical practice –2002.–Vol.3.–N.56.–P.206–214.
14. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колыхалов И.В., Одинак М.М., Емелин А.Ю., Кашин А.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б., Рощина И.Ф. Терапевтический потенциал Церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.– 2008.–№8.
15. Thomas R.S., Liddell J.E., Murphy L.S., Pache D.M., Kidd E.J. An antibody to the beta–secretase cleavage site on amyloid–beta–protein precursor inhibits amyloid–beta production.// Journal of Alzheimer’s disease.– 2006.– Vol.4.– N.10.– P. 379–390.
16. Solomon B. Intravenous immunoglobulin and Alzheimer’s disease immunotherapy// Current opinion in molecular therapeutics.– 2007.– Vol.1.– N.9.– P.79–85.
17. Okura Y., Matsumoto Y. Recent advance in immunotherapies for Alzheimer’s disease: With special reference to DNA vaccination// Human vaccines.– 2009.– Vol.6.– N.5.
18. Wei Z.H., He Q.B., Wang H., Su B.H., Chen H.Z. Meta–analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer’s disease// Journal of neural transmission.– 2007.–Vol.5.– N.114.–P.629–34.