Министерство  здравоохранения РБ

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов  медицинский университет» 

кафедра патологической физиологии 

Реферат  на тему: 

Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению 
 
 

 Выполнила:                                   студентка 4 курса

                                                           14 группы фармацевтического факультета

                                                         И.А. Глебко

 

 Проверила:                                                       
 
 
 

                                                             

г. Витебск

2011 год

Содержание

 

                   Введение……………………………………………………………3 

1. Этиология болезни…………………………………………..3 
2. Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности…………………………………………………...4
3. Биохимия и морфология развития болезни……………………………………………………………………6
4. Клинические проявления ………………………………11
5. Лечение………………………………………………………12

Заключение……………………………………………………......15 

Список  литературы………………………………………………..16 

 

Введение

 

     К настоящему времени описан ряд нейродегенеративных  заболеваний, для которых характерно постепенно развивающееся разрушение различных структур мозга, вызванное  массовой гибелью нейрональных и / или  глиальных клеток, что сопровождается существенным нарушением всех сторон деятельности ЦНС. Среди таких заболеваний  большого внимания заслуживает болезнь  Альцгеймера (БА).        Заболевание описано еще в 1906 г. гистологом Алоисом Альцгеймером и позднее названо его именем. По данным американских исследователей, в США БА встречается у 2,0-2,5% населения в возрасте до 70 лет, в более старших возрастных группах частота заболевания увеличивается примерно вдвое на каждые пять лет. В нашей стране также отмечается БА у большого числа пожилых людей. Так, по данным Центра психического здоровья РАМН до 4,5-5,0% населения г. Москвы в возрасте 60-65 лет страдают деменцией альйгеймеровского типа. Болезнь поражает лиц всех рас и этнических групп; среди больных чуть больше женщин, чем мужчин, хотя это может быть связано с большей продолжительностью жизни женщин.

1. Этиология болезни

 

     Большинство случаев БА имеют мультифакториальную  природу и являются спорадическими. В то же время многочисленные популяционные  исследования показали, что 25-40% случаев  БА могут быть семейными, т.е. в семье  пробанда имеется, как минимум, еще  один больной с этим заболеванием. Важная роль генетических факторов в  развитии БА подтверждается высокой  конкордантностью по болезни среди  монозиготных близнецов. Анализ большого числа семей с БА позволил установить бимодальное распределение значений возраста дебюта симптомов, причем условной границей между ранними и поздними семейными случаями болезни принято  считать возраст 58 лет.        В ранних случаях семейной БА заболевание обычно наследуется как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Поздние же семейные случаи БА являются гетерогенными; чаще всего в этих случаях имеется полигенно обусловленная предрасположенность к БА, при которой накопление повторных случаев болезни среди родственников связано с действием комплекса генетических и средовых факторов, общих для членов данной семьи. По некоторым оценкам, наследственные моногенные формы составляют в целом около 5-10% случаев БА [2].

2. Патогенез. Механизмы генетической предрасположенности

 

     На  сегодняшний день удалось установить, что БА вызывается мутациями в 4-х  генах, расположенных в хромосомах 1, 14,19 и 21 (табл.1) [1]. Идентифицированы 3 гена, мутации, которых приводят к  развитию наследственных (аутосомно-доминантых) форм БА с ранним началом симптомов. Один из них - ген белка-предшественника  β-амилоида, локализованный на хромосоме 21q 21 и обозначаемый аббревиатурой АРР (от англ. Amyloid Precursor Protein). Ген состоит из 19 экзонов, причем аминокислотная последовательность β-амилоида кодируется частью экзонов 16 и 17; данная аминокислотная последовательность расположена в карбоксильной части белка АРР. В норме белок АРР подвергается протеолизу под воздействием α-, β - и γ-секретаз; два последних протеолитических пути приводят к высвобождению интактных молекул β-амилоида, что само по себе не сопровождается развитием болезни.   Все восемь известных патогенных точковых мутаций АРР расположены в 16 и 17 экзонах гена и ведут к нарушению β - и γ-секретазного процессинга белкового продукта АРР, результатом чего является гиперсекреция пептида β-амилоида или преимущественная секреция более длинных, склонных к быстрой фибриллярной агрегации форм β-амилоида. В обоих случаях высвобождаемый пептид приобретает амилоидогенные свойства – процесс, лежащий в основе формирования сенильных бляшек в паренхиме мозга. В целом, мутации в гене АРР представляют большую редкость: во всем мире они выявлены лишь в 20 семьях и, по приблизительным оценкам, обусловливают не более 5% всех случаев семейной БА с ранним началом симптомов.      Два других гена, обусловливающих основную часть случаев ранне-семейной БА и расположенные на хромосомах 14q24.3. и 1q31-42, были клонированы в 1995 году. Эти гены являются высокогомологичными и кодируют родственные мембранные белки – пресенилины (соответственно, пресенилин-1 (РS1) и пресенилин-2 (PS2)). В мозге пресенилины экспрессируются преимущественно в нейронах и локализованы в ЭПР тел нейронов и их дендритов. Предполагается, что одна из функций пресенилинов может быть связана с регуляцией внутриклеточного транспорта мембранных белков, в т. ч. белка-предшественника β-амилоида. Мутации в генах пресенилинов сопровождаются гиперпродукцией амилоидогенных форм пептида β-амилоида, формирующих сенильные бляшки. Этот феномен обусловлен, наиболее вероятно, активизацией γ-секретазного протеолиза АРР в условиях "задержки" данного белка в ЭПР.  Другой возможный механизм патогенного эффекта мутантных пресенилинов может заключаться в индуцировании апоптоза вследствие нарушенной регуляции кальциевого гомеостаза в ЭПР и активации свободнорадикальных реакций. В этом случае выявляемое нарушение процессинга АРР в клетках, экспрессирующих мутантные пресенилины, носит вторичный характер по отношению к реализуемому "апоптическому каскаду". В целом, чуть более половины всех семейных случаев БА с ранним началом обусловлены мутациями в генах пресенилинов; при этом основная часть случаев связана с пресенилином-1, тогда как повреждения гена пресенилина-2 встречаются весьма редко (лишь 3 описанных мутации). Следует подчеркнуть, что 70% всех известных мутаций в генах пресенилинов являются уникальными (т.е. каждая из них была выявлена лишь в какой-то одной семье).            Большинство мутаций в генах АРР и пресенилинов характеризуются полной пенетрантностью к концу 6-го десятилетия жизни и неизбежно приводят к манифестации болезни при условии достижения носителем мутации соответствующего возраста. Анализ клинико-генетических корреляций показал отсутствие каких-либо существенных различий между фенотипами отдельных молекулярных форм БА, за исключением возрастных рамок появления первых симптомов болезни. При повреждении гена АРР заболевание манифестирует в возрасте 39-67 лет, несколько более позднее начало болезни наблюдается у больных с мутациями в гене пресенилина-2(50-65 лет), тогда как в случае мутаций в гене пресенилина-1 носит наиболее агрессивный и ранний характер (начало болезни от 24 до 56 лет). Некоторые мутации в гене пресенилина-1 могут в единичных случаях вызывать развитие атипичного фенотипа БА, характеризующегося сочетанием ранней деменцией с нижним спастическим парапарезом.   В значительном числе семей с ранней БА мутации в генах АРР и пресенилинов были исключены, что свидетельствует о дальнейшей генетической гетерогенности ранней формы заболевания.   Классическим примером выраженной генетической ассоциации является значение аполипопротеина Е как важнейшего эндогенного фактора риска в развитии поздней формы БА. Аполипопротеин Е (апоЕ) представляет собой белок с молекулярной массой 34 кДа, кодируемый геном на хромосоме 19q13.2. АпоЕ играет ключевую роль в метаболизме липидов (особенно холестерина), способствуя их перераспределению между клетками различных органов. В 1993 году установлено, что апоЕ является одним из протеинов, специфически связывающихся с β-амилоидом.     Ген апоЕ имеет 3 основных аллеля (ε2, ε3 и ε4), отличающихся единичными нуклеотидными заменами и определяющих существование 3 изоформ белка апоЕ, причем в общей популяции аллель ε3 наиболее распространен. В серии исследований, проведенных в 1993-1996 гг., было установлено, что аллель ε4 гена апоЕ встречается достоверно чаще у больных с поздней формой БА – как семейной (50%), так и спорадической (40%). Более того, риск развития на протяжении жизни БА в зависимости от генотипа апоЕ является доза-зависимым: у гомозиготных носителей аллеля ε4 он является наивысшим и составляет около 90%, у гетерозиготных носителей ε4 он равен 47%, тогда как лишь 20% лиц, не имеющих аллеля ε4, заболевают БА в пожилом возрасте. Доза "неблагоприятного" аллеля ε4 напрямую коррелирует также с интенсивностью формирования амилоидных бляшек в мозге больных с БА [2].  

     Таблица 1. Гены, связанные с болезнью Альцгеймера [1]

 

     *Раннее  проявление болезни – до 65, позднее  – после 65 лет. 

3. Биохимия и морфология развития болезни

 

     При исследовании мозга умерших пациентов  выявляется атрофия, особенно выраженная в ассоциативных зонах неокортекса, гиппокаипальных и парагиппокаипальных структурах наряду с заметным расширением латеральных желудочков. Наиболее значимым, "маркерным" признаком БА считается наличие многочисленных экстраклеточных амилоидных отложений (сенильные бляшки), располагающихся рядом с дегенерирующими аксонами и дендритами. Более всего сенильных бляшек встречается в коре и лимбических структурах, кроме того, амилоидные отложения наблюдаются в стенках кровеносных сосудов мозга – кортикальных и менингиальных артериях, артериолах, капиллярах и (в меньшей степени) в венах. Амилоидные отложения преимущественно локализуются на аблюминальной мембране этих сосудов. Число поврежденных амилоидными скоплениями сосудов может очень сильно варьировать в разных случаях БА при одинаковой "плотности" сенильных бляшек. Следует отметить, что подобные амилоидные отложения в небольшом количестве и с ограниченным распределением в лимбических структурах встречаются и в мозге пожилых людей, не страдающих БА.   В мозге большинства пациентов, умерших от БА, кроме сенильных бляшек обнаружены интранейрональные цитоплазматические нитчатые структуры – нейрофибриллярные сплетения. Чаще всего они присутствуют в телах тех нейронов, дегенерировавшие аксоны которых находятся в области сенильных бляшек.         Многочисленные нейрофибриллярные сплетения встречаются в нейронах ассоциативной и лимбической областей коры, а также в нейронах субкортикальных ядер. В то же время, подобные сплетения очень редко встречаются в других структурах мозга, которые минимально затронуты при БА, например, в мозжечке [1].        Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки – характерные, но не специфические признаки БА. Подобные изменения могут быть обнаружены у здоровых людей в процессе старения и при различных других нейродегенеративных болезнях [7].       Благодаря достижениям молекулярных биологов, генетиков, нейрохимиков за последнее десятилетие получен ряд принципиальных данных о биохимических механизмах, связанных с развитием БА. Проведен детальный анализ компонентов амилоидных отложений (сенильных бляшек), столь характерных для этого заболевания (табл.2).  
 

Таблица 2. Химический состав сенильных бляшек при болезни Альцгеймера [1]

 

     Основным  компонентом, входящим в состав сенильных  бляшек, является β-амилоидный белок, на его долю приходится до 25% сухого веса бляшек.            Присутствие в сенильных бляшках протеогликанов и аполипопротеинов интересно тем, что in vitro установлена их способность существенно ускорять фибриллогенез синтетического β-амилоида. Обнаружение в сенильных бляшках ионов алюминия послужило основанием для предположения о токсическом действии этого элемента как причине БА. Однако более тщательные исследования, выполненные в последние годы, показали, что проникновение алюминия в мозг и связывание его с нейронами – явление вторичное, вызванное нарушением защитных функций гематоэнцефалического барьера.      Картину патологических изменений, связанных с резким возрастанием внутриклеточной концентрации ионов кальция при БА, дополняют нарушения, вызванные активацией ионами Са2+ калпаина – протеазы, основным субстратом которой служат нейрофибриллярные белки (тубулин, спектрин и др.) заметное повышение активности калпаина – характерный признак БА; при этом происходит разрушение цитоскелета нейронов и формирование нейрофибриллярных сплетений и тяжей [1].    В настоящее время выявлено несколько возможных биохимических механизмов развития данного заболевания, среди них: способность агрегированного β-А усиливать свободнорадикальные процессы мозге, способность его инициировать процессы апоптоза, повышение эксайтотоксичности возбуждающих аминокислот β-амилоидом, опосредованное накоплением β-А резкое нарушение гомеостаза Са2+ в нейронах и др. (сформулировано автором, цитир. по [1]).    Многие специалисты считают, что в патогенезе БА, как и ряда других нейродегенеративных заболеваний, участвуют в той или иной мере все описанные биохимические механизмы. Относительная роль каждого из них определяется индивидуальными особенностями организма и стадией патологического процесса.         Глубокие дегенеративные повреждения многих структур мозга при БА сопровождаются нарушением функционирования почти всех нейромедиаторных систем. При сенильной деменции гораздо сильнее (по сравнению с др. нейродегенеративными заболеваниями) выражено поражение холинергической системы. Установлено, что в мозге больных БА существенно замедлен выброс АХ из везикул в синаптическую щель, а также процесс обратного захвата холина [1].      Последовательность молекулярных событий, приводящих к развитию болезни Альцгеймера:

     Миссенс-мутации  в генах АРР, PS1,PS2

     ↓

     Измененный  протеолиз АРР

     ↓

     Увеличенное образование β-А 42и\или общего β-А

     ↓

     Прогрессирующее накопление нерастворимых агрегатов  β-А 42 в межклеточном пространстве мозга

     ↓

     Отложение агрегированного β-А 42 в виде диффузных  бляшек

     (в  соединении с протеогликанами  и др. амилоид-активизирующими субстратами) 

     ↓

     Агрегация β-А 42 в диффузные бляшки β-А 42

     Накопление  определенных белков, ассоциированных  с бляшками

     ↓

     "Воспалительный  ответ":

     •активация  микроглии и высвобождение цитокинов

     •астроцитоз и выброс белков

     ↓

     Прогрессирующее разрушение нейритов

     внутри  амилоидных бляшек и в нейропиле

     ↓

     Нарушение метаболического и ионного гомеостаза

     в нейронах; окислительные повреждения

     ↓

     Измененная  киназная\фосфотазная

     активность  →гиперфосфорилирование τ →образование PHF

     ↓

     Распространяющаяся  нерональная \нейритная дисфункция и 

     гибель  клеток гиппокампа и коры мозга с 

     прогрессирующим дефицитом нейротрансмиттеров

     ↓

     деменция

     Определенные  успехи сделаны при поисках веществ, замедляющих агрегацию секретированного β-А в фибриллярную цитотоксическую  форму. Поиски подобных веществ весьма перспективны, т.к их взаимодействие с β-А-ансамблями в экстраклеточном  пространстве мозга поможет избежать вмешательства в метаболизм и  функции растворимого фрагмента  АРР [1].