Биотрансформация лекарственных средств: несинтетические реакции – окисление и восстановление

Бидентатные лиганды занимают во внутренней сфере хелатов два координационных места, как, напр., в соединениях I и II. Примеры других бидентатных лигандов: этиленгликоль (ф-ла III; два центра типа A)₁ диоксид метилендифосфина (IV; два центра типа Б), a-пиколиновая к-та (IV; центры типа А и Б).

Тридентатный лиганд, например триаминопропан, может занимать во внутреней сфере как три (соед. VI), так и два (соед. VII) координационных места или даже координироваться моно-дентатно.

Аналогично  тетра-, пента- .и гексадентатные лиганды в зависимости от условий проявляют разную дентатность. Напр., гексадентатный лиганд ЭДТА(этилендиаминтетраук-сусная к-та) по отношению к иону Ca²⁺ является тетрадентатным, при этом может быть выделена динатриевая соль VIII. К хелатам с полидентатными лигандами относятся комплексы краун-эфиров и криптандов.

Наряду  с общими факторами, определяющими  устойчивость координац. соединений, такими, как природа центрального иона и координированных донорных атомов лиганда, в случае хелатов важную роль играют число атомов в образующемся цикле и наличие кратных связей в мостике между донорными атомами хелатного лиганда.

Хелаты  чаще всего имеют тетраэдрич. и  октаэдрич. конфигурации; в случае отсутствия кратных связей в мостике наиб, устойчивы 5- и 6-членные циклы (правило циклов Чугаева). Диоксид метил ендифосфина образует устойчивый 6-членный цикл ф-лы IX. С увеличением длины углеводородного мостика при переходе к диоксиду этилендифосфи-на последний выступает в роли мостиковой группы (ф-ла X) и хелатный цикл не образуется. Наличие кратной связи в диоксиде цис-винилендифосфина приводит к устойчивости семичленного цикла XI.

Фармакология  хелатных соединений

Хелатирующие  агенты (комплексоны) — наиболее гибкие и эффективные антидоты при отравлении металлами. Эти соединения обычно представляют собой высокореактивные молекулы с  двумя или более электроотрицательными  группами, которые образуют стойкие  координационно-ковалент-ные связи с катионами металлов. Формирующиеся таким образом комплексы выводятся затем из организма. Действие этих средств является прекрасной демонстрацией использования принципа химического антагонизма. Классический пример — эдетат.

Эффективность хелатного соединения частично определяется числом лигандов в его составе, способных связываться с металлом. Чем их больше, тем более стабилен металл-хелатный комплекс. В зависимости от числа связей комплекс металл-лиганд может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам. Хелатные соединения содержат в своем составе такие функциональные группы, как —ОН, — SH и — NH , которые могут отдавать электроны для связи с металлами. Такое связывание эффективно предотвращает взаимодействие металлов с подобными группами ферментов, коферментов, клеточных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комплексоны действуют неизбирательно и могут связывать такие ионы, как Са 2+ и Zn 2+ , которые необходимы организму. Результат взаимодействия определяется относительным аффинитетом токсичных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким образом, токсические эффекты при назначении некоторых комплексонов могут быть вызваны связыванием необходимых организму металлов. Проблему можно решить разумным назначением препаратов эссенциальных металлов одновременно с хелатными соединениями.

Относительная эффективность различных хелатных соединений по облегчению выведения  металлов из организма частично определяется и фармакокинетикой хелатов. Чтобы  произошло сколько-нибудь значимое снижение уровня металлов, их аффинитет к комплексонам должен быть выше, чем аффинитет к эндогенным лигандам, а относительная скорость обмена металла между эндогенными лигандами и хелатными соединениями должна быть выше, чем скорость элиминации комплексонов. Если комплексон элиминируется быстрее, чем диссоциирует комплекс металл—эндогенный лиганд, он может не достигнуть концентрации, необходимой для эффективной конкуренции с эн-

лексон). Эффективная мобилизация может  совершиться только тогда, когда  физиологическое распределение  хелатных соединений включает компартменты организма, содержащие металл. Например, свинец может накапливаться в костной ткани и быть недоступным для связывания комплексонами. Нужно помнить, что в процессе абсорбции тканевой профиль распределения металла со временем может заметно изменяться. Тот же свинец вначале распределяется в мягкие ткани, такие как костный мозг, головной мозг, почки и яички. Накопление в костной ткани происходит позднее. Следовательно, при выборе комплексона нужно учитывать характер первичного и вторичного распределения металла в тканях. Может оказаться полезной комбинированная терапия двумя или более хелатными агентами, каждый из которых способен проникать в различные ткани-мишени. Далее будут представлены отдельные препараты данной группы. 
 

5.Антидоты

Полидентаты . Триентин

Триентин (триэтилентетрамин HCI ) является полидентатным  хелатирующим агентом, обладающим сродством  к меди и эффективным при болезни  Вильсона (лентикулярной дегенерации  печени). Триентин одобрен в США  для применения по этому показанию. Первые сообщения подтвердили, что в этом качестве препарат, возможно, менее токсичен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый эффект при отравлении никелем. Между тем в хронических экспериментах, выполненных на крысах, была обнаружена тератогенность триентина. Сейчас исследуется еще один комплексон для меди, тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, вероятно, менее токсичный (продемонстрировано на овцах). В будущем он может заменить триентин.

Полидентаты . Дефероксамин

Он активно  связывает железо и незначительно — металлы, необходимые организму в следовых количествах. Более того, конкурируя за слабо связанное в железосодержащих белках (гемосидерин и ферритин) железо, он не в состоянии конкурировать за железо, включенное в биологические хелатные комплексы, такие как микросомальные и митохондриальные цитохромы и гемопротеины. Предполагают, что он метаболизируется, но пути метаболизма неизвестны. Продукты почти полностью выделяются с мочой, придавая ей темно-красный цвет, если количество свободного железа превосходит объем связанного. Внутривенное введение может привести к гипотоническому шоку вследствие выброса гистамина, особенно при быстром введении. Описано нейротоксическое действие препарата при длительной терапии передозировки железа.

Иногда  наблюдаются нежелательные идиосинкразические реакции: покраснение, узловатая эритема, раздражение кишечника и крапивница. Кроме того, осложнения при терапии  дефероксамином включают тяжелую коагулопатию, печеночную и почечную недостаточность  и инфаркт кишечника.

Полидентаты . ЭДТА.

Этилендиаминтетрауксусная кислота (этилен-диаминтетраацетат  — ЭДТА) in vitro является эффективным  комплексоном для многих двух- и  трехвалентных металлов. Однако связывание эссенциального кальция in vivo , обусловленное  высоким сродством, ограничивает клиническое использование препарата. Это ограничение частично снимается назначением кальций-двунатриевой соли ЭДТА.

ЭДТА  относительно плохо проникает через  клеточные мембраны и поэтому  более эффективно хелатирует внеклеточные ионы металла, чем внутриклеточные. Высокополярные ионные свойства ЭДТА исключают его сколько-нибудь значимое энтеральное всасывание и, следовательно, комплексен (кальцийдвунатриевая соль) назначается или путем медленного внутривенного введения, или внутримышечно. Препарат выводится посредством клубочковой фильтрации за 24 часа при нормальной функции почек. Его эффекты, включая Нефро-токсический, могут пролонгироваться у пациентов с почечной недостаточностью.

Такие тяжелые металлы, как свинец и  некоторые другие, способны связываться с ЭДТА и, вытесняя Са 2+ , эффективно захватываться им. Использование ЭДТА для мобилизации ртути, напротив, неэффективно, вероятно, из-за незначительного поступления препарата в те ткани, где концентрируется ртуть, а также вследствие менее успешной конкуренции ртути со связанным кальцием. ЭДТА не пригоден для лечения атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Бидентаты . Пеницилламин ( D – p . p -диметилцистеин)

Пеницилламин  представляет собой белые кристаллы  водорастворимого продукта метаболизма пенициллина. D -изомер по сравнению с L -изомером относительно нетоксичен и, следовательно, является предпочтительной формой антидота. Пеницилламин быстро всасывается из кишечника и устойчив к метаболическому разрушению. Подобная высокая резистентность к метаболической деградации достигается N -ацетилирова-нием (например, образование N -ацетилпеницилл-амина).

Пеницилламин  используется главным образом при  отравлениях медью или для  предупреждения кумуляции меди, как  в случае болезни Вильсона. Иногда его применяют в качестве вспомогательного средства при лечении отравлений свинцом, ртутью и мышьяком и в терапии тяжелого ревматоидного артрита. Частым токсическим эффектом L -изомера является дефицит пиридоксина, но он редко наблюдается при назначении D -формы препарата. Продолжению использования препарата могут препятствовать острые аллергические реакции, особенно у пациентов с аллергией на пени-циллины. Описаны также нефротоксические реакции с протеинурией; продолжительное применение препарата может привести к развитию почечной недостаточности. Токсическое влияние на костный мозг при длительном приеме пеницилламина иногда выражается в апластической анемии. Имеют место и аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку и гемолитическую анемию.

Бидентаты . Димеркапрол (2,3-димеркаптопропанол)

Димеркапрол (БАЛ — британский антилюизит) представляет собой бесцветную маслянистую жидкость с неприятным запахом тухлых яиц. Он растворим в воде, но водные растворы нестабильны и быстро окисляются. Поэтому димеркапрол выпускают в виде 10 % раствора в арахисовом масле. Его вводят внутримышечно. Препарат прямо взаимодействует с металлами в крови и тканевой жидкости и реактивирует сульфгидрилсодержащие ферменты клетки. Однако он наиболее эффективен при назначении немедленно вслед за воздействием металлов. Это означает, что лечебные эффекты БАЛ обусловлены скорее предотвращением связывания металлов с компонентами клетки, чем удалением уже связанного металла.

Димеркапрол считается эффективным антидотом при отравлениях мышьяком, ртутью и, возможно, при отравлениях свинцом у детей. Он также используется в случаях отравления кадмием. При внутримышечном введении БАЛ быстро всасывается, метаболизируется и выводится почками в течение 4 часов. Препарат имеет разнообразные побочные эффекты, наиболее значительными из которых являются сердечно-сосудистые (гипертензия и тахикардия). Он также вызывает головную боль, тошноту, рвоту, слезо- и слюнотечение, парестезии и боль в месте инъекции.

Из-за большого числа побочных эффектов димеркапрола ведется интенсивный поиск менее токсичных средств среди его производных. Наиболее многообещающими оказались сукцимер (2,3-ди-меркаптоянтарная кислота, DMSA , димеркапрола сукцинат) и 2,3-димеркаптопропан-1-сульфонат ( DMPS ). Эти более полярные, чем димеркапрол, агенты распределяются преимущественно во внеклеточной жидкости и поэтому обладают меньшей клеточной токсичностью. В сравнительном исследовании у мышей оба вещества обнаружили большую эффективность и меньшую токсичность, чем димеркапрол. Предварительные клинические данные подтверждают, что они эффективны при отравлениях ртутью и мышьяком так же, как и при свинцовой интоксикации. Изучается также возможность использования препарата в профилактике нефролитиаза у пациентов с гомозиготной цистинурией, склонных к образованию камней. Сукцимер может вызвать небольшие изменения функции печени и количества лейкоцитов. 
 
 
 

Список  используемых источников

• Руководство по токсикологии ОВ, под ред. С.Н. Голикова, Л., 1972
• Клиническая токсикология, Лужников, Суходолова., 2008
• Биохимия: Учеб. для вузов, Под ред. Е.С. Северина., 2003.
• Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. Общие вопросы. Медицина 1981г.
• http://dic.academic.ru/dic.nsf/nanotechnology