Биотрансформация лекарственных средств: несинтетические реакции – окисление и восстановление

Министерство  образования РФ

«Воронежский  Государственный Университет»

Фармацевтический  факультет 
 
 
 

Тема

Реферативная  работа 

Биотрансформация  лекарственных средств: несинтетические реакции – окисление и восстановление 

Специальность  060108 фармация

Дисциплина токсикологическая химия 
 
 

студентка 4 курса 

8 группы        

Слуцкая Мария                                                
 
 
 
 
 
 

Воронеж 2010 

Содержание:

1. Основные понятия биотрансформации......................................................3
2. Характер изменений при биотрансформации лекарственных веществ..3
3. Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств.........................................................................................................7
4. Хелаты, образование хелатных комплексов.............................................8
5. Антидоты.....................................................................................................14
6. Список используемых источников...........................................................18

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. Основные понятия  биотрансформации 

Лекарства, поступившие  в организм, проходят следующие превращения:

• всасывание;
• связывание с белками и транспорт кровью;
• взаимодействие с рецепторами;
• распределение в тканях;
• метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого  этапа (всасывание) определяется физико-химическими  свойствами лекарства. Гидрофобные  соединения легко проникают через  мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы  метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны. 

2. Характер изменений  при биотрансформации лекарственных  веществ

Биохимические превращения лекарственных веществ  в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ  может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
• повышение активности лекарственных веществ;
• образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и  всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация  под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил.

В первую фазу обезвреживания под действием  монооксигеназ образуются реакционно-способные  группы -ОН, -СООН, -NH₂, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Повышение активности лекарств

В качестве примера повышения активности вещества в процессе его превращений в  организме можно привести образование  дезметилимипрамина из имипрамина. Дезметилимипрамин  обладает выраженной способностью ослаблять депрессивное состояние при психических. Расстройствах

Химические  превращения некоторых лекарств в организме приводят к изменению  характера их активности. Например, ипразид - антидепрессант, который в  результате дезалкилирования превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием .

Образование токсических продуктов в результате реакции биотрансформации. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так, жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы НB.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH₂-гpyппe.

Метаболизм барбитуратов в печени. E₁ - ферменты микросомального окисления; Е₂ - глюкуронилтрансфераза.

Активация имипрамина в результате реакции деметилирования.

Образование изониазида в ходе дезалкилирования ипраниазида.

Превращение фенацетина в токсический продукт - парафенетидин.

В превращениях второй фазы инактивации лекарственных  веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.

Примером  реакции конъюгации может служить  глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы, описанным ранее. В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов биотрансформации препарата метилдофа, нарушающего образование адренергического медиатора и применяемого в качестве гипотензивного средства .В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

3.Факторы, влияющие  на активность ферментов биотрансформации  лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую  активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств.

При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается.

Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации.

В пожилом  возрасте метаболизм лекарственных  веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы

Индивидуальные  различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации.

В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может  быть обусловлена аследственной  недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

4. Хелаты, образование  хелатных комплексов.

Хелаты- кооординационные соединения, образуемые при взаимодействии ионов металлов с полидентантными лигандами.

Для образования  хелата необходим лиганд, в котором  число донорных центров, образующих связь с центральным атомом, не меньше двух. Число таких центров называют дентатностью лиганда. Лиганды, образующие хелатные циклы, называются хелатирующими (хелатообразующими) реагентами. Примеры полидентантных лигандов: этилендиамин H₂NCH₂CH₂NH₂, глицерин HOCH₂CH(OH)CH₂OH, этилендиаминотетрауксусная кислота .Образование химических связей между полидентатным лигандом и центральным атомом называется хелатированием или хелатообразованием. 

Хелатообразование - один из путей образования супрамолекулярных  комплексов "гость-хозяин".

Наиболее обширный и важный класс хелатов -  хелатные комплексы металлов (металлохелаты). Способность координировать лиганды присуща металлам всех степеней окисления.

Хелаты значительно  устойчивее, чем близкие по природе  комплексы, образованные монодентатными лигандами. Это явление называют хелатным эффектом. Во многом благодаря наличию хелатного цикла хелаты обладают уникальными физическими, химическими и биологическими свойствами. Они широко применяются в аналитической химии для определения металлов. Наночастицы, покрытые хелатообразующими соединениями, способны образовывать хелатные комплексы с гадолинием (Gd), что позволяет их использовать в качестве контрастирующего агента в ядерно-магнитной томографии. Большую роль хелаты играют в процессах жизнедеятельности: хелатами являются гемоглобин, хлорофилл, витамин B₁₂. 

Хелатирующие реагенты содержат два основных типа электро-нодонорных центров: А - группы, содержащие подвижный протон, напр. — COOH, — ОН, — SO₃H, при их координации к центр, иону возможно замещение протона; Б - нейтральные электронодонорные группы, напр. R₂CO, R₃PO, R₃N.

Хелаты, в которых при замыкании хелатного  цикла лиганд использует протон-содержащую и нейтральную электронодонорные группы и формально связан с центральным атомом ковален-тной и донорно-акцепторной связью, называется внутрикомп-лексными соединениями (внутренние комплексные соли), например, ацетилацетонаты ф-л I и II.